Parte I — Requisitos normalizados para os dossiês de autorização de introdução no mercado
EM VIGOR desde 06/09/20131 - Módulo 1: Informações administrativas.
1.1 - Índice.
Deve ser apresentado um índice exaustivo dos módulos 1 a 5 do dossiê de autorização de introdução no mercado.
1.2 - Formulário do pedido.
O medicamento objecto de pedido deve ser identificado através da respectivo nome e da designação da ou das substâncias activas, bem como da forma farmacêutica, do modo de administração, da dosagem e da apresentação final, incluindo a embalagem.
Deve indicar-se o nome e endereço do requerente, bem como dos fabricantes, e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico (incluindo do fabricante do produto acabado e do ou dos fabricantes da ou das substâncias activas) e, quando relevante o nome e o endereço do importador.
O requerente deve identificar o tipo de pedido e indicar, se aplicável, quais as amostras que são também fornecidas.
Em anexo às informações administrativas, devem ser entregues cópias da autorização de fabrico, tal como disposto no presente diploma, juntamente com a lista de países em que a autorização foi concedida, cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com o disposto no artigo 15.º, e na forma em que foram aprovados, e a lista dos países em que foi apresentado o pedido.
Tal como destacado no formulário, os requerentes fornecerão, inter alia, informações pormenorizadas sobre o medicamento objecto do pedido, o fundamento jurídico do pedido, o titular da autorização de introdução no mercado e o ou os fabricantes propostos, informações sobre o estatuto de medicamento órfão, os pareceres científicos e o programa de desenvolvimento pediátrico.
1.3 - Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo.
1.3.1 - Resumo das características do medicamento.
O requerente deve propor um resumo das características do medicamento em conformidade com o disposto no artigo 19.º
1.3.2 - Rotulagem e folheto informativo.
É fornecida uma proposta para o texto da rotulagem do acondicionamento primário ou do acondicionamento secundário, bem como do folheto informativo. Estes textos devem ser redigidos de acordo com todos os pontos obrigatórios para a rotulagem dos medicamentos para uso humano e ao folheto informativo.
1.3.3 - Projectos de embalagem e amostras.
O requerente deve fornecer amostras ou projectos do acondicionamento primário e secundário, dos rótulos e do folheto informativo do medicamento em questão.
1.3.4 - Resumo das características do medicamento já aprovado.
Às informações administrativas do formulário do pedido devem ser anexadas cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com o disposto no presente diploma, na forma em que foram aprovados, quando aplicável, bem como uma lista dos países em que foi apresentado um pedido.
1.4 - Informações sobre os peritos.
Em conformidade com o disposto no presente diploma, os peritos devem fornecer relatórios detalhados das suas observações sobre os documentos e os elementos específicos que constituem o dossiê de autorização de introdução no mercado, nomeadamente, sobre os módulos 3, 4 e 5 (documentação química, farmacêutica e biológica, documentação não clínica e documentação clínica, respectivamente). Os peritos devem tratar os pontos críticos relacionados com a qualidade do medicamento e dos estudos efectuados em animais e em seres humanos, bem como realçar todos os dados relevantes para a avaliação.
Para preencher estes requisitos deve fornecer-se um resumo geral da qualidade, uma síntese não clínica (dados de estudos realizados com animais) e uma síntese clínica que deve ser introduzida no módulo 2 do dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado. No módulo 1, deve ser apresentada uma declaração assinada pelos peritos, bem como uma descrição sucinta das respectivas habilitações académicas, formação e experiência profissional. Os peritos terão qualificações técnicas ou profissionais adequadas. Deve ser declarada a relação profissional entre o perito e o requerente.
De acordo com as respectivas qualificações, os peritos devem:
- Proceder aos trabalhos próprios da sua disciplina (análise, farmacologia e ciências experimentais análogas, clínica) e descrever objectivamente os resultados obtidos (quantitativos e qualitativos);
- Descrever as verificações realizadas, nomeadamente informando o que se mostrar necessário do ponto de vista do analista (se o medicamento está de acordo com a composição declarada, concretizando integralmente os métodos de controlo utilizados pelo fabricante), do farmacologista ou especialista com competência experimental análoga (toxicidade e propriedades farmacológicas verificadas) ou do clínico (nível de tolerância do medicamento, posologia aconselhada, correspondência entre informações do requerente e os efeitos nas pessoas, contra-indicações e reacções adversas);
- Justificar o eventual recurso à bibliografia científica detalhada.
1.5 - Requisitos específicos para diferentes tipos de pedidos.
Os requisitos específicos para os diferentes tipos de pedidos são tratados na parte II do presente anexo.
1.6 - Avaliação do risco ambiental.
Quando aplicável, os pedidos de autorização de introdução no mercado devem incluir uma apreciação global da avaliação do risco com a indicação dos riscos possíveis para o ambiente causados pela utilização e/ou eliminação do medicamento e propor disposições de rotulagem adequadas. Deve ser abordado o risco ambiental associado à libertação de medicamentos contendo ou que consistam em OGM (organismos geneticamente modificados), na acepção do artigo 2.º do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril que transpõe para a ordem jurídica interna a Directiva n.º 90/220/CEE do Conselho.
A informação relativa ao risco ambiental deve ser apresentada como apêndice ao módulo 1.
A informação deve ser apresentada de acordo com as disposições do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril, tendo em conta os documentos de orientação publicados, pela Comissão Europeia no que respeita à aplicação da referida directiva, ou pelo Governo.
A informação é constituída por:
- Uma introdução;
- Uma cópia de quaisquer consentimentos escritos para a libertação deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados para efeitos de investigação e de desenvolvimento, em conformidade com o capítulo II do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril;
- A informação solicitada nos anexos II a IV do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril, incluindo os métodos de detecção e de identificação, bem como, o código único dos OGM, e qualquer informação adicional sobre os OGM ou o medicamento em causa para avaliar o risco ambiental;
- Um relatório sobre a avaliação dos risco ambiental (ARA) preparado com base na informação especificada nos anexos III e IV do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril e em conformidade com o anexo II do mesmo diploma;
- Tendo em consideração a supracitada informação e a ARA, uma conclusão que proponha uma estratégia adequada de gestão do risco que inclua, no que toca ao OGM ou medicamento em causa, um plano de vigilância pós-comercialização no mercado e a identificação de qualquer particularidade que deva constar no resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo;
- Medidas adequadas para informação ao público.
- Deve incluir-se a data e a assinatura do autor, as habilitações académicas, a formação e a experiência profissional do mesmo, bem como, uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.
2 - Módulo 2: Resumos.
Este módulo visa resumir os dados químicos, farmacêuticos e biológicos, os dados não clínicos e os dados clínicos apresentados nos módulos 3, 4 e 5 do dossiê de autorização de introdução no mercado, e fornecer os relatórios ou as sínteses descritos no artigo 16.º do presente diploma.
Os pontos críticos serão abordados e analisados. Serão fornecidos resumos factuais, inclusivamente sob a forma de tabelas. Dos relatórios devem constar referências às tabelas ou à informação contida na documentação principal apresentada no módulo 3 (documentação química, farmacêutica e biológica), no módulo 4 (documentação não clínica) e no módulo 5 (documentação clínica).
A informação contida no módulo 2 deve ser apresentada de acordo com o formato, o conteúdo e o sistema de numeração indicados no volume 2 das Informações aos Requerentes. As sínteses e os resumos devem respeitar os princípios e requisitos básicos como a seguir se indica:
2.1 - Índice geral.
O módulo 2 deve conter um índice da documentação científica apresentada nos módulos 2 a 5.
2.2 - Introdução.
Deve ser fornecida informação sobre o grupo farmacológico, o modo de acção e o uso clínico proposto do medicamento para o qual se solicitou uma autorização de introdução no mercado.
2.3 - Resumo geral da qualidade.
Uma revisão da informação relacionada com os dados químicos, farmacêuticos e biológicos deve ser fornecida no resumo geral da qualidade.
Devem ser salientados os parâmetros críticos fundamentais e questões relacionados com a qualidade, e deve ser dada uma justificação nos casos em que as normas orientadoras correspondentes não tenham sido seguidas. Este documento deve atender ao âmbito e às linhas gerais dos correspondentes dados pormenorizados, apresentados no módulo 3.
2.4 - Síntese não clínica.
É necessária uma apreciação integrada e crítica da avaliação não clínica do medicamento em animais/in vitro. Incluir-se-á a argumentação e a justificação da estratégia de ensaio e de qualquer desvio às normas orientadoras correspondentes.
Exceptua-se o caso dos medicamentos biológicos, em que uma avaliação das impurezas e dos produtos de degradação deve ser incluída juntamente com os seus potenciais efeitos farmacológicos e tóxicos. Devem ser discutidas as implicações de quaisquer diferenças verificadas na quiralidade, na forma química e no perfil de impureza entre o composto utilizado nos estudos não clínicos e o medicamento a introduzir no mercado.
No caso dos medicamento biológicos, deve ser avaliada a comparação entre o material utilizado nos estudos não clínicos e clínicos e o medicamento a introduzir no mercado.
Qualquer excipiente novo deve ser sujeito a uma avaliação de segurança específica.
Devem ser definidas as características do medicamento, tal como demonstradas pelos estudos não clínicos, e discutidas as implicações das conclusões quanto à segurança do medicamento para a utilização clínica no homem.
2.5 - Síntese clínica.
A síntese clínica pretende fornecer uma análise crítica dos dados clínicos incluídos no resumo clínico e no módulo 5. Deve ser indicada a abordagem a adoptar em termos do desenvolvimento clínico do medicamento, incluindo a concepção do estudo crítico, as decisões relacionadas com os estudos e os resultados dos mesmos.
Deve ser fornecida uma síntese sucinta das conclusões clínicas, incluindo as limitações mais importantes, bem como, uma avaliação dos benefícios e dos riscos, baseada nessas conclusões. Deve ser apresentada uma interpretação do modo como as conclusões em matéria de eficácia e de segurança suportam as indicações e as doses propostas e uma avaliação em como o resumo das características do medicamento e outras abordagens poderão optimizar os benefícios e gerir os riscos.
Devem ser explicados os aspectos de eficácia e de segurança encontrados no desenvolvimento e as questões por resolver.
2.6 - Resumo não clínico.
Os resultados dos estudos farmacológicos, farmacocinéticos e toxicológicos efectuados em animais/in vitro serão facultados em resumos factuais descritivos e em tabelas que serão apresentados pela seguinte ordem:
- Introdução;
- Resumo descritivo farmacológico;
- Resumo farmacológico em forma tabelar;
- Resumo descritivo farmacocinético;
- Resumo farmacocinético em forma tabelar;
- Resumo descritivo toxicológico;
- Resumo toxicológico em forma tabelar.
2.7 - Resumo clínico.
Deve ser apresentado um resumo factual pormenorizado da informação clínica sobre o medicamento incluído no módulo 5, contendo os resultados de todos os estudos bio-farmacêuticos, de estudos farmacológicos clínicos e de estudos de eficácia e de segurança clínicas. É necessária uma sinopse de cada estudo.
As informações clínicas resumidas serão apresentadas pela seguinte ordem:
- Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos associados;
- Resumo dos estudos farmacológicos clínicos;
- Resumo da eficácia clínica;
- Resumo da segurança clínica;
- Sinopses de estudos individuais.
3 - Módulo 3: Informações química, farmacêutica e biológica relativas aos medicamentos que contêm substâncias activas químicas e/ou biológicas.
3.1 - Formato e apresentação.
O esboço geral do módulo 3 é o seguinte:
- Índice;
- Conjunto dos dados;
- Substância activa.
Informações gerais:
- Nomenclatura;
- Estrutura;
- Propriedades gerais.
Fabrico:
- Fabricante(s);
- Descrição do processo de fabrico e dos controlos em processo;
- Controlo das matérias-primas;
- Controlos das fases críticas e das fases intermédias;
- Validação e/ou avaliação do processo;
- Desenvolvimento do processo de fabrico.
Caracterização:
- Elucidação da estrutura e outras características;
- Impurezas.
Controlo da substância activa:
- Especificação;
- Procedimentos analíticos;
- Validação dos procedimentos analíticos;
- Boletins de análise;
- Justificação da especificação.
Substâncias ou preparações de referência.
Sistema de fecho do acondicionamento primário.
Estabilidade:
- Resumo e conclusões quanto à estabilidade;
- Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade;
- Dados de estabilidade.
- Produto acabado.
Descrição e composição do medicamento.
Desenvolvimento farmacêutico:
- Componentes do medicamento;
- Substância activa;
- Excipientes.
- Medicamento:
- Desenvolvimento da formulação;
- Sobrecarga no fabrico;
- Propriedades físico-químicas e biológicas;
- Desenvolvimento do processo de fabrico;
- Sistema de fecho do acondicionamento primário;
- Propriedades microbiológicos;
- Compatibilidade.
Fabrico:
- Fabricante(s);
- Fórmula de fabrico;
- Descrição do processo de fabrico e dos controlos em processo;
- Controlos das fases críticas e das fases intermédias;
- Avaliação e/ou Validação do processo.
Controlo dos excipientes:
- Especificações;
- Procedimentos analíticos;
- Validação dos procedimentos analíticos;
- Justificação das especificações;
- Excipientes de origem humana ou animal;
- Excipientes novos.
Controlo do produto acabado:
- Especificação(ões);
- Procedimentos analíticos;
- Validação dos procedimentos analíticos;
- Boletins de análise;
- Perfil de impurezas;
- Justificação da(s) especificação(ões).
Substâncias ou preparações de referência.
Sistema de fecho do acondicionamento primário.
Estabilidade:
- Resumo e conclusão quanto à estabilidade;
- Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade;
- Dados de estabilidade;
- Apêndices;
- Instalações e equipamento (apenas medicamentos biológicos);
- Avaliação da segurança dos agentes adventícios;
- Excipientes;
- Informações adicionais para a Comunidade Europeia;
- Esquema do processo de validação do medicamento;
- Dispositivo médico;
- Certificado ou certificados de conformidade;
- Medicamentos que contêm ou utilizam no respectivo processo de fabrico substâncias de origem animal e/ou humana (procedimento EET);
- Referências bibliográficas.
3.2 - Conteúdo: princípios e requisitos básicos:
(1) Os dados químicos, farmacêuticos e biológicos a apresentar relativamente à ou às substâncias activas e ao produto acabado devem incluir toda a informação relevante sobre o desenvolvimento, o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, as operações e os requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como a descrição da composição e da apresentação do produto acabado.
(2) Devem ser apresentados dois conjuntos principais de informações relacionados com a ou as substâncias activas e com o produto acabado, respectivamente.
(3) Este módulo deve fornecer, além disso, informações detalhadas sobre as substâncias de base, as matérias-primas utilizadas durante as operações de fabrico da ou das substâncias activas e sobre os excipientes incorporados na formulação do produto acabado.
(4) Todos os procedimentos e métodos utilizados para o fabrico e controlo da substância activa e do produto acabado devem ser descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em ensaios de controlo efectuados a pedido da autoridade competente. Todos os procedimentos analíticos devem corresponder ao estado actual do progresso científico e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Farmacopeia Europeia, a referida descrição é substituída pela correspondente referência detalhada à ou às monografias e aos capítulos gerais.
(5) As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias, preparações e formas farmacêuticas que dela constem. No que se refere a outras substâncias, é exigida a observância da Farmacopeia Portuguesa.
No entanto, quando uma substância constante da Farmacopeia Europeia ou da Farmacopeia Portuguesa tiver sido preparada através de um método passível de deixar impurezas não controladas pela monografia da farmacopeia, estas impurezas e os respectivos limites máximos de tolerância devem ser declarados, e o procedimento de análise adequado, deve ser descrito. No caso de uma especificação incluída numa monografia da Farmacopeia Europeia ou da Farmacopeia Portuguesa ser insuficiente para assegurar a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao titular da autorização de introdução no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis por essa farmacopeia os pormenores sobre a alegada insuficiência e as especificações adicionais aplicadas.
No caso dos procedimentos analíticos incluídos na Farmacopeia Europeia, esta descrição deve ser substituída em cada secção relevante pela correspondente referência pormenorizada à ou às monografias e ao ou aos capítulos gerais.
(6) Caso as substâncias de base e as matérias-primas, a ou as substâncias activas ou os excipientes não se encontrem descritos nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados membros, pode ser aceite a observância da monografia constante de uma farmacopeia de um país terceiro. Nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia acompanhada pela validação dos procedimentos analíticos constantes da mesma, bem como, se adequado, da respectiva tradução.
(7) Quando a substância activa e ou a matéria-prima e a substância de base ou o excipiente ou excipientes forem objecto de uma monografia da Farmacopeia Europeia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade que, concedido pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, deve ser apresentado na secção correspondente deste módulo. Os referidos certificados de conformidade da monografia da Farmacopeia Europeia são considerados como substitutos dos dados relevantes das secções correspondentes descritas neste módulo. O fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.
(8) No caso de uma substância activa bem definida, o seu fabricante ou requerente pode tomar medidas para que:
(i) a descrição pormenorizada do processo de fabrico;
(ii) o controlo da qualidade durante o fabrico; e
(iii) a validação do processo,
constem de um documento separado, denominado dossiê principal da substância activa, enviado directamente às autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substância.
Nesse caso, o fabricante deve, porém, fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este possa responsabilizar-se pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar. Devem ser fornecidos às autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração; estes documentos e elementos serão também fornecidos ao requerente quando digam respeito à parte aberta do dossiê principal.
(9) Medidas específicas relativas à prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes animais (substâncias de origem ruminante): em cada fase do processo de fabrico, o requerente deve demonstrar a conformidade das substâncias utilizadas com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão Europeia no Jornal Oficial da União Europeia.
A demonstração da conformidade com a referida Norma Orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado de conformidade com a monografia correspondente da Farmacopeia Europeia concedida pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, quer fornecendo dados científicos que consubstanciem esta conformidade.
(10) No caso dos agentes adventícios, deve ser fornecida informação que avalie o risco relativamente à contaminação potencial com estes agentes, sejam eles não virais ou virais, como disposto nas normas orientadoras relevantes, bem como na monografia geral e no capítulo geral da Farmacopeia Europeia pertinentes.
(11) Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais susceptíveis de serem utilizados em qualquer fase do processo de fabrico e nas operações de controlo do medicamento devem ser descritos com o pormenor adequado.
(12) Quando aplicável e se necessário, é aposta a marcação CE requerida pela legislação comunitária em matéria de dispositivos médicos.
Deve ser dada especial atenção aos seguintes
3.2.1 - Substância(s) activa(s).
3.2.1.1 - Informações gerais e informações relacionadas com as substâncias de base e as matérias-primas.
a) Devem ser fornecidas informações sobre a nomenclatura da substância activa, incluindo a denominação comum, o nome da Farmacopeia Europeia, se relevante, e o ou os nomes químicos.
Deve ser indicada a fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta, a fórmula molecular e a massa molecular relativa. No caso dos medicamentos biotecnológicos, se aplicável, deve ser também indicada a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa.
Deve ser fornecida uma lista das propriedades físico-químicas e outras propriedades relevantes da substância activa, incluindo a actividade biológica no caso dos medicamentos biológicos.
b) Para efeitos do presente anexo, entende-se por substância de base todas as substâncias a partir dos quais a substância activa é fabricada ou dos quais é extraída.
No que respeita aos medicamentos biológicos, entende-se por substâncias de base todas as substâncias de origem biológica, como microorganismos, órgãos e tecidos de origem vegetal ou animal, células ou fluidos (incluindo sangue ou plasma) de origem humana ou animal e construção biotecnológica celular (substratos celulares, sejam ou não recombinantes, incluindo as células primárias). Excluem-se desta definição as substâncias de origem biológica como aminoácidos, gelatina, derivados do sebo, amido, açúcares, heparinas e metabolitos secundários como antibióticos, vitaminas, purinas e pirimidinas.
Um medicamento biológico é um medicamento cuja substância activa é uma substância biológica.
Entende-se por substância biológica uma substância extraída ou produzida a partir de uma fonte biológica e cuja caracterização e definição de qualidade requerem a combinação de ensaios físicos, químicos e biológicos, em conjunto com o processo de fabrico e respectivo controlo. Devem considerar-se como medicamentos biológicos os seguintes medicamentos: medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, tal como definidos no presente diploma, os medicamentos abrangidos pelos n.os 1 e 2 do anexo ao Regulamento (CE) n.º 726/2004 e os medicamentos de terapia avançada definidos na parte IV do presente anexo.
Quaisquer outras substâncias utilizadas para o fabrico ou para a extracção da ou das substâncias activas,mas das quais esta(s) não é(são) directamente derivada(s), como reagentes, meios de cultura, soro fetal de vitelo, aditivos e soluções-tampão envolvidas em cromatografia, etc, são denominadas matérias-primas.
3.2.1.2 - Processo de fabrico da ou das substâncias activas.
a) A descrição do processo de fabrico da substância activa representa o compromisso do requerente em fabricar a substância activa. Para descrever adequadamente o processo de fabrico e os controlos do processo, deve ser fornecida informação adequada em conformidade com o estabelecido nas normas orientadoras publicadas pela Agência.
b) Devem ser indicadas todas as substâncias necessárias para fabricar a(s) substância(s) activa(s), identificando em que fase do processo é utilizada cada substância. Deve ser fornecida informação sobre a qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações demonstrando que as substâncias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam.
Deve ser elaborada uma lista das matérias-primas e devem ser também documentados os respectivos processos de controlo e a respectiva qualidade.
Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação de produção propostos, envolvidos no fabrico e nos ensaios.
c) No caso dos medicamentos biológicos, aplicam-se os seguintes requisitos adicionais.
A origem e o historial das substâncias de base devem ser descritos e documentados.
No que respeita às medidas específicas para a prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar a conformidade da substância activa com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão Europeia no Jornal Oficial da União Europeia.
Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se que as características celulares se mantiveram inalteradas na geração usada na produção e etapas subsequentes.
Os inóculos (lotes de sementes) primários, os bancos de células, a mistura de fracções de soro ou plasma e outras substâncias de origem biológica, bem como, sempre que possível, os materiais de que derivam, devem ser analisados de forma a comprovar a ausência de agentes adventícios.
Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser utilizada quando o respectivo processamento subsequente assegurar a sua eliminação e ou inactivação, e o processo tiver sido validado.
Sempre que possível, a produção de vacinas deve ser feita a partir de um sistema de lote de inoculação (sementeira) e de bancos de células bem determinados. No que respeita às vacinas bacterianas e virais, as características do agente infeccioso devem ser demonstradas nas sementeiras. Além disso, no que respeita às vacinas vivas, a estabilidade das características de atenuação deve ser demonstrada no inóculo primário; caso tal não baste, as características de atenuação devem também ser demonstradas na fase de produção.
No que respeita aos medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, devem descrever-se e documentar-se a origem e os critérios e processos de colheita, transporte e conservação do material de base, de acordo com o disposto na parte III do presente anexo.
Deve descrever-se as instalações e o equipamento de fabrico.
d) Os ensaios e os critérios de aceitabilidade aplicados em todas as fases críticas, a informação sobre a qualidade e o controlo das fases intermédias e os estudos de validação e/ou avaliação do processo devem ser fornecidos conforme adequado.
e) Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser utilizada quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e ou desactivação, devendo este processo ser validado na secção que aborda a avaliação da segurança viral.
f) Quaisquer alterações significativas efectuadas no processo de fabrico durante o desenvolvimento e ou fabrico no local de fabrico da substância activa devem ser descritas e discutidas.
3.2.1.3 - Caracterização da ou das substâncias activas.
Devem ser fornecidos dados que salientem a estrutura e outras características da ou das substâncias activas.
Devem ser facultadas informações para confirmação da estrutura da ou das substâncias activas com base em quaisquer métodos físico-químicos e ou imunoquímicos e/ou biológicos, bem como informações sobre impurezas.
3.2.1.4 - Controlo da ou das substâncias activas.
Devem ser fornecidas informações sobre as especificações utilizadas para o controlo de rotina da ou das substâncias activas, uma justificação para a escolha dessas especificações, os métodos de análise e a sua validação.
Devem ser apresentados os resultados do controlo efectuado em lotes individuais fabricados durante o desenvolvimento.
3.2.1.5 - Preparações ou substâncias de referência.
As preparações e as substâncias de referência devem ser identificados e descritos em pormenor. Quando relevante, deve ser utilizada substância de referência química e biológica da Farmacopeia Europeia.
3.2.1.6 - Acondicionamento primário e sistema de fecho da substância activa.
Deve ser fornecida uma descrição do acondicionamento primário e do ou dos sistemas de fecho e as suas especificações.
3.2.1.7 - Estabilidade da ou das substâncias activas.
a) Deve ser apresentado um resumo dos tipos de estudos efectuados, dos protocolos utilizados e dos resultados dos estudos.
b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo as informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter os dados e a validação destes procedimentos, devem ser apresentados num formato adequado.
c) Devem ser apresentados o protocolo de estabilidade pós-aprovação e o compromisso de estabilidade.
3.2.2 - Produto acabado.
3.2.2.1 - Descrição e composição do produto acabado.
Deve ser apresentada uma descrição do produto acabado e da sua composição. As informações devem incluir a descrição da forma farmacêutica e da composição com todos os componentes do produto acabado, a sua quantidade por unidade e a função do ou dos componentes:
- Da substância(s) ativa(s);
- Dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corretivos do paladar, aromatizantes, etc., destinados a serem ingeridos ou administrados por outra via ao doente, que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos (cápsulas duras, cápsulas moles, cápsulas retais, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos por película, etc.).
- Estas informações devem ser completadas por quaisquer outros dados relevantes relativos ao acondicionamento primário e, caso aplicável, ao respetivo modo de fecho, bem como, por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento a ser utilizado ou administrado e que devem ser fornecidos junto com o medicamento.
- Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições da alínea a) do n.º 2 do artigo 15.º:
- No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da Farmacopeia Portuguesa, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão;
- No que respeita a outras substâncias, a denominação comum ou, caso não exista, a denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário;
- No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Diretiva n.º 2009/35/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 23 de abril de 2009, relativa às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração, ou na Diretiva n.º 94/36/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 30 de junho de 1994, relativa aos corantes para utilização nos géneros alimentícios, transposta para a ordem jurídica interna pelo Decreto-Lei n.º 193/2000, de 18 de agosto, com a última redação resultante do Decreto-Lei n.º 120/2011, de 28 de dezembro.
- Por forma a especificar a «composição quantitativa» da ou das substâncias ativas do produto acabado, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de atividade biológica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume, de cada substância ativa.
- As substâncias ativas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser designadas quantitativamente pela sua massa total e, se necessário ou relevante, da massa da fração ativa ou das frações da molécula.
- No caso dos medicamentos que contenham uma substância ativa que é objeto de um pedido de autorização de introdução no mercado em qualquer Estado membro pela primeira vez, a declaração quantitativa de uma substância ativa que seja um sal ou um hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da fração ativa ou das frações da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos autorizados subsequentemente nos Estados membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância ativa.
- Devem ser especificadas as unidades de atividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas em termos moleculares. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido uma dada unidade internacional de atividade biológica, deve utilizar-se a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade internacional, a unidade de atividade biológica deve ser expressa para que veicule informação desprovida de ambiguidades sobre a atividade da substância, utilizando, se aplicável, as unidades da Farmacopeia Europeia.
3.2.2.2 - Desenvolvimento farmacêutico.
Este capítulo deve ser dedicado à informação sobre os estudos de desenvolvimento efectuados para determinar se a apresentação, a formulação, o processo de fabrico, o sistema de fecho do acondicionamento primário, as propriedades microbiológicas e as instruções de uso são adequados para a utilização a que se destinam, especificada no dossiê de pedido de autorização de introdução no mercado.
Os estudos descritos neste capítulo são diferentes dos ensaios de controlo de rotina efectuados de acordo com as especificações. Os parâmetros críticos da formulação e as características do processo que possam influenciar a reprodutibilidade dos lotes, o desempenho e a qualidade do medicamento devem ser identificados e descritos. Outros dados de apoio, quando adequados, devem ser referenciados nos capítulos correspondentes do módulo 4 (relatórios dos estudos não clínicos) e no módulo 5 (relatórios dos estudos clínicos) do dossiê do pedido de autorização de introdução no mercado.
a) A compatibilidade da substância activa com os excipientes, bem como, as características físicoquímicas mais importantes da substância activa que possam influenciar o desempenho do produto acabado ou a compatibilidade das diferentes substâncias activas entre si, no caso de produtos em associação, devem ser documentadas;
b) A escolha dos excipientes, nomeadamente em relação às suas funções e concentração respectivas, deve ser documentada;
c) Deve ser fornecida uma descrição do desenvolvimento do produto acabado, tendo em consideração o modo e via de administração e a utilização propostos;
d) Deve ser justificada qualquer eventual sobrecarga no fabrico da(s) formulação(ões);
e) No que respeita às propriedades físico-químicas e biológicas, qualquer parâmetro relevante para o desempenho do produto acabado deve ser abordado e documentado;
f) Devem ser indicadas a selecção e optimização do processo de fabrico, bem como as diferenças entre o ou os processos de fabrico utilizados para produzir lotes clínicos críticos e o processo utilizado para o fabrico do produto acabado proposto;
g) A adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizado para armazenamento, transporte e utilização do produto acabado deve ser documentada. Uma possível interacção entre medicamento e acondicionamento primário pode ter de ser considerada;
h) As propriedades microbiológicas da forma farmacêutica em relação a produtos não estéreis e estéreis devem estar em conformidade com a Farmacopeia Europeia e documentados tal como aí prescrito;
i) De forma a fornecer informações de apoio adequadas para a etiquetagem, a compatibilidade do produto acabado com o ou os solventes de reconstituição ou os dispositivos de dose deve ser documentada.
3.2.2.3 - Processo de fabrico do produto acabado.
a) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força da alínea g) do n.º 2 do artigo 15.º, deve ser redigida de forma a que constitua uma sinopse adequada da natureza das operações utilizadas.
Para este efeito deve incluir, no mínimo:
- A menção das diversas fases de fabrico, incluindo o processo de controlo e os critérios de aceitação correspondentes, por forma a que se possa apreciar se os processos empregues na obtenção da forma farmacêutica são susceptíveis de provocar uma alteração adversa dos componentes;
- No caso de fabrico contínuo, todas as informações detalhadas sobre as medidas tomadas para garantir a homogeneidade do produto acabado;
- Estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso se trate de um método de fabrico não normalizado ou se tal se afigure crítico para o produto;
- No que respeita aos medicamentos estéreis, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados;
- A composição detalhada da fórmula de fabrico.
Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.
b) Devem ser incluídas informações relativas aos ensaios de controlo de medicamentos que possam eventualmente efectuar-se nas fases intermédias do processo de fabrico, por forma a assegurar a regularidade do processo de produção.
Estes ensaios são indispensáveis para a verificação da conformidade do medicamento com a respectiva fórmula caso o requerente proponha, a título excepcional, um método analítico para o ensaio do produto acabado que não inclua o doseamento de todas as substâncias activas (ou de todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias activas).
O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de ensaios de controlo em processo, nomeadamente caso o medicamento seja essencialmente definido pelo respectivo método de preparação.
c) Devem ser apresentados a descrição, a documentação e os resultados dos estudos de validação para os passos ou doseamentos críticos utilizados no processo de fabrico.
3.2.2.4 - Controlo dos excipientes.
a) Todas as substâncias necessárias para fabricar o ou os excipientes devem ser indicadas, identificando em que fase do processo cada substância é utilizada. Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações que demonstram que as substâncias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam.
Os corantes, em todos os casos, devem satisfazer os requisitos da Diretiva n.º 2009/35/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 23 de abril de 2009, relativa às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração, ou da Diretiva n.º 94/36/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 30 de junho de 1994, relativa aos corantes para utilização nos géneros alimentícios, transposta para a ordem jurídica interna pelo Decreto-Lei n.º 193/2000, de 18 de agosto, com a última redação resultante do Decreto-Lei n.º 120/2011, de 28 de dezembro, respeitando os critérios de pureza estabelecidos no mesmo decreto-lei.
b) Para cada excipiente, as especificações e as suas justificações devem ser detalhadas. Os procedimentos analíticos devem ser descritos e devidamente validados.
c) Deve ser dada atenção específica aos excipientes de origem humana ou animal.
No que respeita às medidas específicas relativas à prevenção da transmissão das encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar também para os excipientes que o medicamento é fabricado de acordo com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão Europeia no Jornal Oficial da União Europeia.
A demonstração da conformidade com a referida norma orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado de conformidade com a monografia correspondente sobre as encefalopatias espongiformes transmissíveis da Farmacopeia Europeia, quer fornecendo dados científicos que consubstanciem essa conformidade.
d) Excipientes novos:
Para excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento ou através de um nova via de administração, os dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências cruzadas a dados de segurança que os apoiem, não clínicos e clínicos, devem ser fornecidos de acordo com a substância activa no formato previamente descrito.
Deve ser apresentado um documento contendo as informações químicas, farmacêuticas e biológicas em pormenor. Estas informações devem ser formatadas na mesma ordem que a do capítulo dedicado à ou às substâncias activas incluídas no módulo 3.
As informações sobre o ou os novos excipientes podem ser apresentadas num documento único que respeite o formado descrito nos anteriores parágrafos. Quando o requerente não seja o fabricante do novo excipiente, o referido documento único deve ser posto à disposição do requerente para ser apresentado à autoridade competente.
As informações adicionais sobre os estudos de toxicidade com o novo excipiente devem ser fornecidas no módulo 4 do dossiê.
Os estudos clínicos devem ser fornecidos no módulo 5.
3.2.2.5 - Controlo do produto acabado.
Para efeitos de controlo do produto acabado, entende-se por lote do medicamento o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de substância e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo.
Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância activa no produto acabado não deve exceder (mais ou menos) 5% aquando do fabrico.
Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre as especificações (de libertação e de prazo de validade) justificação para a sua escolha, os métodos de análise e a sua validação.
3.2.2.6 - Preparações ou substâncias de referência.
As preparações e substâncias de referência utilizados para os ensaios do produto acabado devem ser identificadas e descritas em pormenor se não o tiverem sido previamente feitos na secção relativa à substância activa.
3.2.2.7 - Acondicionamento primário e sistema de fecho do produto acabado.
Deve ser fornecida uma descrição do acondicionamento primário e do(s) sistema(s) de fecho, incluindo a identidade de cada material de acondicionamento primário e as suas especificações, que devem incluir a descrição e identificação. Os métodos não incluídos nas farmacopeias (com validação) serão incluídos quando adequado.
No caso do material de acondicionamento secundário não funcional deve ser fornecida apenas uma breve descrição.
No caso do material de acondicionamento secundário funcional, deve ser fornecida informação suplementar.
3.2.2.8 - Estabilidade do produto acabado.
a) Devem ser resumidos os tipos de estudos efectuados, os protocolos utilizados e os resultados dos estudos.
b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter os dados e a validação desses procedimentos, devem ser apresentados num formato adequado; no caso das vacinas, devem ser fornecidas informações, quando adequado, sobre a estabilidade cumulativa.
c) O protocolo de estabilidade pós-aprovação e o compromisso de estabilidade devem ser fornecidos.
4 - Módulo 4: Relatórios não clínicos.
4.1 - Formato e apresentação - O esboço geral do módulo 4 é o seguinte:
Índice;
Relatório dos estudos;
Farmacologia:
- Farmacodinâmica primária;
- Farmacodinâmica secundária;
- Farmacologia de segurança;
- Interacções farmacodinâmicas.
Farmacocinética:
- Relatórios sobre métodos analíticos e validação;
- Absorção;
- Distribuição;
- Metabolismo;
- Excreção;
- Interacções farmacocinéticas (não clínicas);
- Outros estudos farmacocinéticos.
Toxicologia:
- Toxicidade por dose única;
- Toxicidade por dose repetida;
- Genotoxicidade:
- In vitro;
- In vivo (incluindo avaliações toxicocinéticas de suporte).
Carcinogenicidade:
- Estudos a longo prazo;
- Estudos a curto ou médio prazo;
- Outros estudos.
Toxicidade para a função reprodutora e para o desenvolvimento:
- Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial;
- Desenvolvimento embrionário e fetal;
- Desenvolvimento pré-natal e pós-natal;
- Estudos em que a descendência (animais juvenis) é tratada com determinadas doses e/ou posteriormente avaliada;
- Tolerância local.
Outros estudos de toxicidade:
- Antigenicidade;
- Imunotoxicidade;
- Estudos do mecanismo de acção;
- Dependência;
- Metabolitos;
- Impurezas;
- Outros.
Referências bibliográficas.
4.2 - Conteúdo: princípios e requisitos básicos - Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos:
(1) Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem demonstrar:
a) A toxicidade potencial do produto, bem como quaisquer eventuais efeitos tóxicos perigosos ou indesejáveis nas condições de utilização propostas para o ser humano; estes devem ser avaliados em relação à patologia em questão;
b) As propriedades farmacológicas do produto relacionadas com a utilização prevista no ser humano, em termos quantitativos e qualitativos. Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatísticos na concepção dos métodos experimentais e na avaliação dos resultados. Além disso, importa informar os clínicos sobre o potencial terapêutico e toxicológico do produto.
(2) No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, os requisitos do presente módulo poderão ter de ser adaptados ao produto em questão; por conseguinte, o requerente deve fundamentar o programa de ensaios efectuado.
Ao definir um programa de ensaios, deve atender-se ao que se segue:
- Todos os ensaios que requeiram a administração repetida do produto devem ser concebidos por forma a atender à eventual indução de, ou interferência com, anticorpos;
- Deve ponderar-se o exame da função reprodutora, da toxicidade embrionária/fetal e perinatal e do potencial mutagénico e carcinogénico. Quando os componentes potencialmente tóxicos não forem substâncias activas, este estudo pode ser substituído pela validação da sua supressão.
(3) Deve investigar-se a toxicologia e a farmacocinética de um excipiente utilizado pela primeira vez no domínio farmacêutico.
(4) Quando exista a possibilidade de degradação significativa do medicamento durante o armazenamento, deve atender-se à toxicologia dos produtos de degradação.
4.2.1 - Farmacologia.
O estudo de farmacologia deve seguir duas abordagens distintas:
- Em primeiro lugar, devem investigar-se e descrever-se adequadamente as acções relacionadas com a utilização terapêutica proposta. Quando possível, serão utilizados ensaios reconhecidos e validados, quer in vivo quer in vitro. Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais novas por forma a que possam ser reproduzidas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos, através do recurso a, por exemplo, curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc. Sempre que possível serão feitas comparações com os dados relativos a substâncias com uma acção terapêutica semelhante;
- Em segundo lugar, o requerente deve investigar os potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância sobre as funções fisiológicas. Estas investigações devem ser realizadas com exposições na gama terapêutica antecipada e superiores. Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais, excepto caso se trate de processos normalizados, por forma a que possam ser reproduzidas, devendo o investigador comprovar a sua validade. Deve ser investigada qualquer suspeita de alteração das reacções resultantes da administração repetida da substância.
No que respeita à interacção farmacodinâmica do medicamento, os ensaios com associações de substâncias activas podem ser desencadeados com base, quer em premissas farmacológicas, quer em indicações de efeitos terapêuticos. No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve revelar as interacções susceptíveis de contribuir para o valor terapêutico da associação. No segundo caso, em que se pretende uma justificação científica para a associação através de experimentação terapêutica, a investigação deve determinar se é ou não possível comprovar no animal os efeitos previstos da associação, devendo ser no mínimo investigada a importância de quaisquer efeitos colaterais.
4.2.2 - Farmacocinética.
A farmacocinética estuda o comportamento da substância activa e/ou dos seus metabolitos no organismo, e abrange o estudo da absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e excreção destas substâncias.
O estudo destas diferentes fases pode ser efectuado sobretudo por meio de métodos físicos, químicos ou possivelmente biológicos, e pela observação da actividade farmacodinâmica da própria substância.
A informação sobre a distribuição e eliminação pode ser necessária nos casos em que tais dados sejam indispensáveis para a determinação da dose no ser humano e no que respeita a substâncias quimioterapêuticas (antibióticos, etc.) e a substâncias cuja utilização dependa dos seus efeitos não farmacodinâmicos (por exemplo, vários meios de diagnóstico, etc.).
Podem ser realizados estudos in vitro com a vantagem de se utilizar substâncias de origem humana para comparação com substâncias de origem animal (ou seja, ligação a proteínas, metabolismo, interacção entre medicamentos).
É necessária a investigação farmacocinética de todas as substâncias farmacologicamente activas.
No caso de novas associações de substâncias já investigadas e conhecidas, em conformidade com o disposto no presente diploma, podem não ser necessários os estudos de farmacocinética, se os ensaios de toxicidade e a experimentação terapêutica justificarem a sua omissão.
O programa farmacocinético deve ser concebido para permitir a comparação e a extrapolação entre os animais e o ser humano.
4.2.3 - Toxicologia.
a) Toxicidade por dose única.
Um ensaio de toxicidade por dose única é um estudo qualitativo e quantitativo dos efeitos tóxicos eventualmente resultantes da administração única da ou das substâncias activas presentes num medicamento, nas proporções e no estado físico-químico em que estão presentes no mesmo.
O ensaio de toxicidade por dose única deve ser realizado de acordo com as normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agência.
b) Toxicidade por dose repetida.
Os ensaios de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou anatomopatológicas induzidas pela administração repetida da substância activa ou da associação de substâncias activas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.
Em temos gerais, considera-se desejável a execução de dois ensaios: um a curto prazo, com uma duração de duas a quatro semanas, e outro a longo prazo. A duração deste último deve depender das condições da sua utilização clínica. O seu objectivo é descrever os potenciais efeitos adversos a que se deve prestar atenção nos estudos clínicos. A duração está definida nas normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agência.
c) Genotoxicidade.
O estudo do potencial mutagénico e clastogénico destina-se a revelar as alterações que uma substância pode causar no material genético dos indivíduos ou das células. As substâncias mutagénicas podem ser perigosas para a saúde, uma vez que a exposição a estas substâncias comporta o risco de mutação germinal, incluindo a possibilidade de disfunções hereditárias, e o risco de mutações somáticas, incluindo as que podem causar cancro. Este estudo é obrigatório para todas as substâncias novas.
d) Carcinogenicidade.
São geralmente requeridos ensaios de detecção de efeitos carcinogénicos:
1 - Estes estudos devem ser realizados para quaisquer medicamentos susceptíveis de ser administrados regularmente durante um período prolongado de vida dos doentes, quer de forma contínua, quer repetidamente de forma intermitente.
2 - Estes estudos são recomendados para certos medicamentos cujo potencial carcinogénico suscite preocupação, por analogia, por exemplo, a um medicamento do mesmo grupo ou de estrutura semelhante, ou devido a efeitos observados em estudos de toxicidade por dose repetida.
3 - Não são necessários estudos com compostos cuja genotoxicidade seja inequívoca, pois presume-se que são carcinogéneos trans-espécies que implicam um risco para os seres humanos. Se um medicamento deste tipo se destinar a administração crónica aos seres humanos, pode ser necessário um estudo crónico para detectar efeitos tumorigénicos precoces.
e) Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento.
A investigação de possíveis reacções adversas sobre a função reprodutora masculina ou feminina, bem como de efeitos nocivos na descendência deve ser realizada através de ensaios adequados.
Estes ensaios incluem estudos do efeito sobre a função reprodutora adulta de machos e fêmeas, estudos dos efeitos tóxicos e teratogénicos em todas as fases de desenvolvimento, desde a concepção à maturidade sexual, bem como dos efeitos latentes quando o medicamento em investigação foi administrado às fêmeas durante a gravidez.
A omissão destes ensaios deve ser adequadamente justificada.
Dependendo da utilização indicada do medicamento, podem ser necessários estudos suplementares que abordem o desenvolvimento da descendência quando o medicamento lhe é administrado.
Os ensaios de toxicidade embrionária e fetal devem normalmente efectuar-se em duas espécies de mamíferos, uma das quais não deve ser roedora. Os estudos perinatais e pós-natais devem efectuar-se em pelo menos uma espécie. Se é conhecido que o metabolismo de um dado medicamento numa espécie particular é semelhane ao observado no homem, é desejável a inclusão desta espécie. É igualmente desejável que uma das espécies seja a utilizada nos estudos de toxicidade por dose repetida.
Ao determinar a concepção do estudo deve atender-se ao estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido.
f) Tolerância local.
Os estudos de tolerância local destinam-se a determinar se os medicamentos (quer substâncias activas quer excipientes) são tolerados em locais do corpo que poderão vir a entrar em contacto com o medicamento em consequência da sua administração na prática clínica. A estratégia de ensaio deve ser de molde a que se possa diferenciar entre efeitos mecânicos da administração ou acções meramente físico-químicas do medicamento e efeitos tóxicos ou farmacodinâmicos.
Os ensaios de tolerância local devem ser realizados com a preparação que está a ser desenvolvida para uso humano, utilizando o veículo e/ou os excipientes no tratamento do(s) grupo(s) de controlo.
Os controlos positivos ou as substâncias de referência serão incluídos quando necessário.
A concepção dos ensaios de tolerância local (escolha de espécies, duração, frequência, via de administração, doses) dependerá do problema a ser investigado e das condições de administração propostas para utilização clínica. Deve ser realizada a reversibilidade das lesões locais quando relevante.
Os estudos com animais podem ser substituídos por ensaios in vitro validados desde que os resultados dos ensaios sejam de qualidade e utilidade comparáveis, para efeitos de avaliação da segurança.
No caso de substâncias químicas a aplicar na pele (por exemplo, dérmicas, rectais, vaginais), o potencial de sensibilização deve ser avaliado, pelo menos, por um dos métodos de ensaio actualmente disponíveis (o ensaio com cobaias ou o ensaio de gânglio linfático local).
5 - Módulo 5: Relatórios de estudos clínicos.
5.1 - Formato e apresentação.
O esboço geral do módulo 5 é o seguinte:
- Índice dos relatórios de estudos clínicos.
- Lista de todos os estudos clínicos em forma de tabela.
- Relatórios de estudos clínicos.
- Relatórios de estudos bio-farmacêuticos.
- Relatórios de estudos de biodisponibilidade.
- Relatórios de estudos comparativos de biodisponibilidade e de bioequivalência.
- Relatórios de estudos de correlação in vitro - in vivo.
- Relatórios de estudos de métodos bioanalíticos e analíticos.
- Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana.
- Relatórios de estudos de ligação a proteínas plasmáticas.
- Relatórios de estudos do metabolismo hepático e da interacção entre medicamentos.
- Relatórios de estudos que utilizam outras substâncias biológicas de origem humana.
- Relatórios de estudos de farmacocinética no ser humano.
- Relatórios de estudos de farmacocinética e de tolerabilidade inicial em indivíduos saudáveis.
- Relatórios de estudos de farmacocinética e de tolerabilidade inicial em doentes.
- Relatórios de estudos de farmacocinética de factor intrínseco.
- Relatórios de estudos de farmacocinética de factor extrínseco.
- Relatórios de estudos de farmacocinética na população.
- Relatórios de estudos de farmacodinâmica no ser humano.
- Relatórios de estudos de farmacodinâmica e farmacocinética / farmacodinâmica em indivíduos saudáveis.
- Relatórios de estudos de farmacodinâmica e farmacocinética / farmacodinâmica em doentes.
- Relatórios de estudos de eficácia e segurança.
- Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida.
- Relatórios de estudos clínicos não controlados.
- Relatórios de análises de dados provenientes de mais do que um estudo, incluindo quaisquer análises integradas, meta-análises e análises de ligação.
- Outros relatórios de estudos clínicos.
- Relatórios de experiência pós-comercialização.
- Referências bibliográficas.
5.2 - Conteúdo: princípios e requisitos básicos.
Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos:
a) Os elementos de ordem clínica a apresentar por força da alínea i) do n.º 2 do artigo 15.º e artigo 19.º devem permitir a elaboração de um parecer cientificamente válido e suficientemente fundamentado sobre se o medicamento satisfaz os critérios que regem a concessão da autorização de introdução no mercado. Por conseguinte, o facto de serem divulgados os resultados de todos os ensaios clínicos, favoráveis ou desfavoráveis, constitui um requisito essencial.
b) Os ensaios clínicos devem ser sempre precedidos de ensaios farmacológicos e toxicológicos adequados efectuados no animal em conformidade com os requisitos do módulo 4 do presente anexo. O investigador deve tomar conhecimento das conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos, devendo portanto o requerente colocar à sua disposição pelo menos a brochura do investigador, que inclui toda a informação relevante conhecida antes do início do ensaio clínico e abrange os dados químicos, farmacêuticos e biológicos e os dados toxicológicos, farmacocinéticos e farmacodinâmicos no animal, bem como os resultados de ensaios clínicos prévios, sendo os dados adequados para que se justifique a natureza, ordem de grandeza e duração do ensaio proposto; devem ser apresentados, mediante pedido, os relatórios farmacológicos e toxicológicos integrais. No que respeita às substâncias de origem humana ou animal, deve recorrer-se a todos os meios disponíveis para assegura, antes do início do ensaio, a não transmissão de agentes infecciosos antes do início do ensaio.
c) Os titulares das autorizações de introdução no mercado devem tomar as medidas necessárias para que os documentos essenciais relativos aos ensaios clínicos (incluindo os formulários/relatórios de registo e de notificação de casos clínicos ou reacções adversas), à excepção dos processos médicos dos doentes, sejam conservados pelos proprietários dos dados:
- Durante, pelo menos, 15 anos após a conclusão ou interrupção do ensaio.
- Ou, pelo menos, 2 anos após a concessão da última autorização de introdução na Comunidade Europeia e até não haver pendente nem previsto qualquer pedido de introdução no mercado na Comunidade Europeia.
- Ou, pelo menos, 2 anos após a interrupção formal do desenvolvimento clínico do medicamento experimental.
Os processos clínicos dos doentes devem ser conservados em conformidade com a legislação aplicável e de acordo com o período de tempo máximo permitido pelo hospital, instituição ou consultório particular.
No entanto, os documentos podem ser conservados durante mais tempo se os requisitos regulamentares aplicáveis o exigirem ou por acordo com o promotor. Cabe ao promotor informar o hospital, a instituição ou o consultório de quando os documentos deixam de ser necessários.
O promotor ou outro proprietário dos dados deve conservar toda a restante documentação relativa ao ensaio durante o período em que o medicamento é autorizado. Estes dados devem abranger: o protocolo do ensaio, incluindo a fundamentação, os objectivos e a concepção estatística e a metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o medicamento experimental, o medicamento de referência e/ou o placebo utilizados; os processos operativos normalizados; todos os pareceres escritos relativos ao protocolo e aos processos; a brochura do investigador; os formulários de notificação de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio; o relatório final; o ou os certificados de auditoria, se disponíveis. O promotor ou proprietário subsequente deve conservar o relatório final durante cinco anos após a autorização do medicamento ter sido cancelada.
Além dos ensaios realizados no território da Comunidade Europeia, o titular da autorização de introdução no mercado toma as medidas adicionais necessárias para arquivar a documentação em conformidade com o disposto na Lei n.º 46/2004, de 19 de Agosto, e na Directiva n.º 2005/28/CE