Artigo 6.º
EM VIGOREntrada em vigor
O presente decreto-lei entra em vigor no dia seguinte ao da sua publicação.
Visto e aprovado em Conselho de Ministros de 20 de Agosto de 2009. - José Sócrates Carvalho Pinto de Sousa - João Titterington Gomes Cravinho - Emanuel Augusto dos Santos - Jaime de Jesus Lopes Silva.
Promulgado em 15 de Outubro de 2009.
Publique-se.
O Presidente da República, Aníbal Cavaco Silva.
Referendado em 16 de Outubro de 2009.
O Primeiro-Ministro, José Sócrates Carvalho Pinto de Sousa.
ANEXO I
(nos termos do n.º 2 do artigo 3.º)
ANEXO III
Ensaios analíticos, farmacotoxicológicos e clínicos dos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos imunológicos veterinários
Introdução e princípios gerais
1 - Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, nos termos dos artigos 4.º, 8.º, 28.º e 29.º, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e atender às normas publicadas pela Comissão nas Regras Que Regem os Produtos Farmacêuticos na União Europeia, vol. 6B, «Informações aos requerentes, medicamentos veterinários, apresentação e conteúdo do dossier».
2 - Ao constituírem o processo de pedido de autorização de introdução no mercado, os requerentes devem atender ao estado actual dos conhecimentos no domínio veterinário e às normas científicas relativas à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos veterinários, publicadas pela Agência Europeia de Medicamentos, e a outras normas farmacêuticas comunitárias publicadas pela Comissão nos vários volumes das Regras Que Regem os Produtos Farmacêuticos na União Europeia.
3 - No que respeita aos medicamentos veterinários que não constituem medicamentos veterinários imunológicos, são aplicáveis, no âmbito da parte do processo relativo à qualidade (testes físico-químicos, biológicos e microbiológicos), todas as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia.
4 - No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos, são aplicáveis, no âmbito das partes do processo relativas à qualidade, segurança e eficácia, todas as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia.
5 - O processo de fabrico deve respeitar os requisitos da Portaria n.º 1048/2008, de 16 de Setembro, que estabelece os princípios e normas das boas práticas de fabrico de medicamentos veterinários, bem como os princípios e as normas das boas práticas de fabrico publicados pela Comissão no vol. 4 das Regras Que Regem os Produtos Farmacêuticos na União Europeia.
6 - Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do medicamento veterinário em questão, independentemente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos pertinentes respeitantes a qualquer teste ou ensaio incompleto ou interrompido relativo ao medicamento veterinário.
7 - Os ensaios farmacológicos, toxicológicos, de resíduos e de segurança devem ser realizados em conformidade com as disposições relativas às boas práticas de laboratório estabelecidas nas Directivas n.os 2004/10/CE e 2004/9/CE, ambas do Parlamento Europeu e do Conselho, de 11 de Fevereiro.
8 - Todas as experiências com animais devem decorrer em conformidade com o Decreto-Lei n.º 129/92, de 6 de Julho.
9 - De forma a monitorizar a avaliação risco/benefício, devem ser enviadas à DGV quaisquer novas informações que não constem do pedido inicial e todas as informações de farmacovigilância.
10 - Após a concessão de autorização de introdução no mercado, qualquer alteração do conteúdo do processo deve ser apresentada à DGV de acordo com o disposto no Regulamento (CE) n.º 1234/2008.
11 - O processo deve conter a avaliação do risco ambiental associado à libertação de medicamentos veterinários que contenham ou sejam compostos por organismos geneticamente modificados (OGM) na acepção da alínea b) do artigo 2.º do Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril. A informação deve ser apresentada de acordo com o disposto no referido decreto-lei.
12 - No caso de pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos veterinários destinados a espécies e indicações terapêuticas que representem segmentos de mercado restritos, pode ser adoptado uma abordagem mais flexível. Em tais casos, importa ter em conta as normas e ou os pareceres científicos relevantes.
13 - O presente anexo está dividido em quatro títulos:
O título i descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários que não constituam medicamentos imunológicos;
O título ii descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários imunológicos;
O título iii descreve tipos específicos de pedidos de introdução no mercado e os respectivos requisitos;
O título iv descreve os requisitos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos veterinários.
TÍTULO I
Requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos veterinários imunológicos
O disposto no presente título é aplicável aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos veterinários imunológicos, salvo disposição em contrário do título iii.
PARTE 1
Resumo do processo
A - Informações administrativas
A documentação administrativa a fornecer aquando da submissão de um pedido de autorização de introdução no mercado deve cumprir o disposto no artigo 5.º do presente decreto-lei bem como o despacho n.º 25922/2008, de 16 de Outubro, que estabelece as normas que definem as instruções relativas à apresentação dos pedidos de AIM de medicamentos veterinários, bem como das respectivas alterações e renovações ou reavaliações, por procedimento nacional, descentralizado ou por reconhecimento mútuo.
B - Resumo das características do medicamento veterinário, rotulagem e folheto informativo
O requerente deve propor um resumo das características do medicamento veterinário em conformidade com o anexo i do presente decreto-lei, do qual faz parte integrante, e uma proposta de texto de rotulagem para o acondicionamento primário, secundário e folheto informativo, sempre que este for exigido nos termos do anexo ii do presente decreto-lei, do qual faz parte integrante.
C - Relatórios de perito
1 - Em conformidade com o artigo 9.º, devem ser fornecidos relatórios de perito.
2 - Estes resumos pormenorizados e críticos respeitantes aos resultados dos ensaios físico-químicos, biológicos ou microbiológicos (qualidade), dos ensaios de segurança e de resíduos (segurança), dos ensaios pré-clínicos e clínicos (eficácia) e dos ensaios relativos à avaliação do potencial risco da utilização do medicamento veterinário para o ambiente, devem:
- Ser elaborados tendo em conta o estado actual dos conhecimentos científicos;
- Conter uma avaliação dos vários testes e ensaios que constituem o processo de autorização de introdução no mercado e abordar todos os aspectos pertinentes para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário;
- Expor circunstanciadamente os resultados dos testes e ensaios apresentados, bem como referências bibliográficas precisas;
- Resumir num apêndice tanto quanto possível sob a forma de tabelas ou gráficos todos os dados importantes;
- Conter referências precisas à informação incluída na documentação de base;
- Ser assinados e datados e conter em anexo informação sobre as habilitações, formação e experiência profissional do autor e conter uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.
3 - Caso a substância activa tenha sido incluída num medicamento para uso humano autorizado em conformidade com os requisitos do Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de Agosto, o resumo geral da qualidade previsto pode substituir o resumo no que se refere à documentação relacionada com a substância activa ou o medicamento, conforme adequado. Caso a autoridade competente tenha comunicado publicamente que a informação química, farmacêutica e biológica/microbiológica respeitante ao produto acabado só poderá ser incluída no processo sob a forma de documento técnico comum (DTC), o resumo pormenorizado e crítico relativo aos resultados dos ensaios farmacêuticos pode ser apresentado sob a forma de resumo geral da qualidade.
No caso de pedidos relativos a medicamentos destinados a espécies menores ou indicações terapêuticas que representem segmentos de mercado restritos, o formato do resumo geral da qualidade pode ser utilizado sem acordo prévio das autoridades competentes.
PARTE 2
Informação farmacêutica (físico-química, biológica ou microbiológica) (qualidade)
Princípios e requisitos básicos
Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força das alíneas i) e j) do n.º 3 do artigo 5.º, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.
Os dados farmacêuticos (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) a apresentar relativamente à(s) substância(s) activa(s) e ao medicamento veterinário acabado devem incluir informação sobre o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, os procedimentos e requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como uma descrição da composição, do desenvolvimento e da apresentação do medicamento veterinário.
São aplicáveis todas as monografias, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, de um Estado membro.
Os procedimentos de ensaio devem respeitar os critérios de análise e de controlo da qualidade dos materiais de base e do produto acabado e ter em conta as normas e os requisitos estabelecidos.
Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação.
Todos os procedimentos analíticos devem adequar-se aos conhecimentos científicos existentes aquando da apresentação do processo e ter sido objecto de validação.
Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação.
Todo(s) o(s) procedimento(s) analítico(s) deve(m) ser descrito(s) com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em testes de controlo efectuados a pedido das autoridades competentes; quaisquer materiais susceptíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respectivo método de preparação. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.
Quando relevante, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.
Se a substância activa tiver sido incluída num medicamento para uso humano autorizado em conformidade com o disposto no Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de Agosto, as informações químicas, farmacêuticas e biológicas/microbiológicas previstas naquele diploma podem substituir a documentação relativa à substância activa ou ao produto acabado, conforme o caso.
As informações químicas, farmacêuticas e biológicas/microbiológicas relativas à substância activa ou ao produto acabado só podem ser incluídas no processo sob a forma de um DTC se a autoridade competente tiver comunicado publicamente esta possibilidade.
No caso de pedidos relativos a medicamentos destinados a espécies animais menores ou indicações terapêuticas que representem segmentos de mercado restritos, o formato DTC pode ser utilizado sem acordo prévio das autoridades competentes.
A - Composição qualitativa e quantitativa dos componentes
1 - Composição qualitativa. - Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento, a designação ou descrição de:
- Substância(s) activa(s);
- Componentes dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, correctivos do paladar e aromatizantes;
- Componentes destinados a ser ingeridos ou administrados ao animal que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos, como cápsulas e cápsulas de gelatina, por exemplo.
Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respectivo modo de fecho, caso aplicável, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento irá ser utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento.
2 - Terminologia habitual. - Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos veterinários, sem prejuízo da aplicação de outras disposições da alínea a) do n.º 3 do artigo 5.º:
- No que respeita aos componentes constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados membros, a denominação principal constante do título da respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão;
- No que respeita a outros componentes, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, a denominação científica exacta; os componentes que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exacta devem ser descritos através de uma menção da origem e do modo como foram preparados, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;
- No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pelo Decreto-Lei n.º 80/93, de 15 de Março, respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração.
3 - Composição quantitativa.
3.1 - Por forma a especificar a composição quantitativa das substâncias activas dos medicamentos, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume de cada substância activa.
Devem ser especificadas as unidades de actividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas quimicamente. Caso a OMS tenha definido uma dada unidade internacional de actividade biológica, deve ser utilizada a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade internacional, a unidade de actividade biológica deve ser expressa por forma a veicular informação inequívoca sobre a actividade da substância utilizando, se aplicável, unidades da Farmacopeia Europeia.
Sempre que possível, deve especificar-se a actividade biológica por unidade de massa ou volume.
Há ainda que acrescentar a esta informação, no que diz respeito:
- Às preparações injectáveis, a massa ou unidades de actividade biológica de cada substância activa contida no recipiente unitário, atendendo ao volume utilizável, se aplicável após reconstituição;
- Aos medicamentos administrados em gotas, a massa ou unidades de actividade biológica de cada substância activa contidas em cada gota ou no número de gotas correspondente a 1 ml ou a 1 g da preparação;
- Aos xaropes, emulsões, granulados e outras formas farmacêuticas que envolvam medidas, a massa ou unidade de actividade biológica de cada substância activa por medida.
3.2 - As substâncias activas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser descritas quantitativamente através da respectiva massa total e, se necessário ou pertinente, através da massa das fracções activas da molécula.
3.3 - No que respeita aos medicamentos com uma substância activa objecto de um primeiro pedido de autorização de introdução no mercado num dos Estados membros, a composição quantitativa das substâncias activas que sejam sais ou hidratos deve ser sistematicamente expressa em termos da massa das fracções activas da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos posteriormente autorizados nos Estados membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância activa.
4 - Desenvolvimento galénico. - A escolha da composição, constituintes, acondicionamento primário, ou outro acondicionamento eventualmente existente, acondicionamento secundário e a função prevista dos excipientes no produto acabado, bem como o método de fabrico do produto acabado, devem ser justificadas e apoiadas por dados científicos no domínio do desenvolvimento do medicamento.
Deve ser indicada e justificada a sobrecarga no fabrico.
Deve demonstrar-se que as características microbiológicas (pureza microbiológica e actividade antimicrobiana) e as instruções de utilização são adequadas para a utilização prevista do medicamento veterinário, tal como especificada no processo de pedido de autorização de introdução no mercado.
B - Descrição do processo de fabrico
Devem indicar-se o nome, o endereço e as responsabilidades de cada fabricante e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.
A descrição do processo de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força da alínea h) do n.º 3 do artigo 5.º do presente diploma, deve ser redigida de modo a descrever adequadamente a natureza das operações utilizadas.
Para este efeito, deve incluir, no mínimo:
- A menção das diversas fases de fabrico, para que se possa apreciar se os processos empregues na obtenção das formas farmacêuticas são susceptíveis de provocar uma alteração dos componentes;
- No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adoptadas para garantir a homogeneidade do produto acabado;
- A fórmula real de fabrico e elementos quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, podendo, todavia, as quantidades de excipiente ser especificadas de modo aproximado caso a forma farmacêutica o torne necessário; deve ser feita menção às substâncias susceptíveis de desaparecer durante o fabrico. Deve ser indicada e justificada qualquer eventual sobrecarga;
- Indicação das fases de fabrico em que se procede a colheitas de amostras para testes de controlo durante o fabrico, bem como dos limites aplicados, sempre que outros elementos constantes dos documentos justificativos do pedido comprovem a necessidade da realização desses testes para o controlo da qualidade do produto acabado;
- Estudos experimentais de validação do processo de fabrico e, se for o caso, um plano de validação do processo para os lotes à escala de produção;
- No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e ou de assepsia utilizados.
C - Controlo das matérias-primas
1 - Requisitos gerais. - Para efeitos da presente secção, entende-se por matérias-primas o conjunto dos componentes do medicamento e, se necessário, do recipiente, referidos no n.º 1 da secção A.
O processo deve incluir as especificações e informações sobre os testes a efectuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes das matérias-primas.
Os testes de rotina a efectuar em cada lote das matérias-primas devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado.
Caso se utilizem testes que não constem de uma farmacopeia, tal deve ser justificado mediante a demonstração de que as matérias-primas cumprem os critérios de qualidade dessa farmacopeia.
Caso a Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos (EDQM) tenha emitido um certificado de conformidade para uma matéria-prima, substância activa ou excipiente, esse certificado constituirá a referência à monografia pertinente da Farmacopeia Europeia.
Se for feita referência a um certificado de conformidade, o fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela EDQM.
Devem ser apresentados certificados de análise das matérias-primas a fim de demonstrar o cumprimento da especificação definida.
1.1 - Substâncias activas. - Devem indicar-se o nome, o endereço e as responsabilidades de cada fabricante e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios das substâncias activas.
No caso de uma substância activa bem definida, o seu fabricante ou o requerente podem tomar medidas para que constem de um documento separado, denominado «dossier principal da substância activa», o qual é enviado directamente à DGV pelo fabricante dessa mesma substância, onde consta o seguinte:
a) Uma descrição pormenorizada do processo de fabrico;
b) Uma descrição do controlo de qualidade durante o fabrico;
c) Uma descrição do processo de validação.
Neste caso, o fabricante deve, porém, fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento veterinário. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar.
Devem ser fornecidos à DGV documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração; esses documentos e elementos justificativos devem igualmente ser fornecidos ao requerente na medida em que digam respeito à sua parte do dossier principal da substância activa.
Se não estiver disponível um certificado de conformidade para a substância activa, devem ser fornecidas igualmente informações sobre o processo de fabrico, o controlo de qualidade e as impurezas, bem como dados sobre a estrutura molecular:
i) As informações sobre o processo de fabrico devem incluir uma descrição do processo de fabrico da substância activa que representa o compromisso do requerente em fabricar a substância activa. Devem indicar-se todas as matérias necessárias para fabricar a(s) substância(s) activa(s), identificando em que fase do processo é utilizada cada matéria.
Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas matérias, bem como informações que demonstrem que as matérias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam;
ii) As informações sobre o controlo da qualidade devem abranger os testes (incluindo critérios de aceitabilidade) realizados em cada fase crítica, a informação sobre a qualidade e o controlo dos produtos intermédios e os estudos de validação e ou avaliação do processo, conforme adequado. Devem conter também dados de validação dos métodos analíticos aplicados à substância activa, se for o caso;
iii) As informações sobre impurezas devem indicar as impurezas previsíveis, bem como os níveis e a natureza das impurezas observadas. Devem também conter informação sobre a segurança dessas impurezas, se pertinente;
iv) No caso dos medicamentos veterinários biotecnológicos, os dados relativos à estrutura molecular devem incluir a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa.
1.1.1 - Substâncias activas constantes das farmacopeias. - As monografias gerais e específicas da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias activas que dela constem.
Considera-se satisfeito o n.º 3, alínea i), do artigo 5.º se os componentes preencherem os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados membros. Neste caso, a descrição dos métodos e procedimentos de análise pode ser substituída em cada secção relevante por uma referência adequada à farmacopeia em questão.
Caso a especificação constante de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou de uma farmacopeia nacional de um Estado membro não seja suficiente para garantir a qualidade da substância, a DGV pode pedir especificações mais adequadas ao requerente, incluindo limites aplicáveis a impurezas específicas, com procedimentos de ensaio validados.
A DGV deve informar desse facto as autoridades responsáveis pela farmacopeia em questão. O titular da autorização de introdução do medicamento no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis pela referida farmacopeia elementos relativos à insuficiência alegada, bem como as especificações adicionais utilizadas.
Caso não exista na Farmacopeia Europeia uma monografia para uma substância activa e esta substância activa seja descrita na farmacopeia de um Estado membro, pode aplicar-se esta última.
Caso uma substância activa não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado membro, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro se a respectiva conformidade for demonstrada; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia, bem como, se adequado, a respectiva tradução. Devem ser apresentados dados que comprovem a adequação da monografia no que respeita ao controlo da qualidade da substância activa.
1.1.2 - Substâncias activas que não constam de qualquer farmacopeia. - As substâncias que não constem de qualquer farmacopeia devem ser descritos numa monografia que abranja os seguintes pontos:
a) Denominação da substância, em conformidade com o disposto no n.º 2 da secção A, a que há que acrescentar outras designações comerciais ou científicas;
b) Definição da substância, em forma análoga à utilizada na Farmacopeia Europeia, acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente necessários, nomeadamente os relativos à estrutura molecular. No que respeita às substâncias que apenas possam ser descritas através do respectivo processo de fabrico, a descrição deve ser suficientemente pormenorizada de modo a caracterizar a substância que é constante quer na sua composição quer nos seus efeitos;
c) Métodos de identificação, descritos através de todas as técnicas utilizadas na produção da substância e nos testes que se devem efectuar por rotina;
d) Testes de pureza, descritos para cada uma das impurezas previsíveis, nomeadamente as susceptíveis de provocar efeitos nocivos e, se necessário, as que, atendendo à associação de substâncias a que o pedido se refere, possam afectar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos;
e) Descrição dos testes e limites aplicados a fim de controlar os parâmetros relevantes para o produto acabado, como, por exemplo, dimensão das partículas e esterilidade, e validação dos métodos, se pertinente;
f) No que respeita às substâncias complexas de origem vegetal ou animal, importa distinguir entre situações em que múltiplos efeitos farmacológicos tornem necessário o controlo químico, físico ou biológico dos principais constituintes e situações que envolvam substâncias com um ou mais grupos de princípios com actividade análoga para os quais seja aceitável um método global de ensaio.
Os dados fornecidos devem demonstrar que o conjunto de procedimentos de ensaio proposto é suficiente para controlar a qualidade da substância activa a partir da fonte definida.
1.1.3 - Características físico-químicas susceptíveis de afectar a biodisponibilidade. - Caso as substâncias activas, incluídas ou não nas farmacopeias, determinem a biodisponibilidade do medicamento veterinário, a sua descrição geral deve abranger as informações que se seguem:
- Forma cristalina e coeficientes de solubilidade;
- Dimensão das partículas, se aplicável após pulverização;
- Estado de hidratação;
- Coeficiente de partição óleo/água;
- Valores pK/pH.
Os três primeiros travessões não se aplicam às substâncias utilizadas unicamente em solução.
1.2 - Excipientes. - As monografias gerais e específicas da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias que dela constem.
Os excipientes devem estar em conformidade com os requisitos da monografia pertinente da Farmacopeia Europeia. Na sua falta, pode ser feita referência à farmacopeia de um Estado membro. Caso esta não inclua tal monografia, pode ser feita referência à farmacopeia de um país terceiro. Neste último caso, é necessário demonstrar a conformidade desta monografia.
Os requisitos da monografia podem ser completados, se for o caso, por testes adicionais destinados a controlar parâmetros como a dimensão das partículas, a esterilidade e os solventes residuais. Quando não exista uma monografia de uma farmacopeia, deve ser proposta e fundamentada uma especificação. Devem cumprir-se os requisitos aplicáveis às especificações das substâncias activas indicados no n.º 1.1.2, alíneas a) a e). É necessário descrever os métodos propostos e apresentar a respectiva validação.
As matérias corantes destinadas a medicamentos veterinários devem cumprir os requisitos da Directiva n.º 78/25/CEE, excepto no que respeita a determinados medicamentos veterinários para aplicação tópica, tais como coleiras insecticidas e marcas auriculares, relativamente aos quais se justifica a utilização de outras matérias corantes.
As matérias corantes devem obedecer aos critérios de pureza estabelecidos no Decreto-Lei n.º 193/2000, de 18 de Agosto.
Para excipientes novos, ou seja, excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração, devem ser fornecidos dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências a dados de segurança que os apoiem, tanto clínicos como não clínicos.
1.3 - Recipientes e sistemas de fecho.
1.3.1 - Substância activa. - Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente da substância activa e o seu sistema de fecho. O nível de informação necessário depende do estado físico (líquido, sólido) da substância activa.
1.3.2 - Produto acabado. - Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente do produto acabado e o seu sistema de fecho. O nível de informação necessário depende da via de administração do medicamento veterinário, do estado físico (líquido, sólido), da forma farmacêutica e da dosagem. O material de acondicionamento deve cumprir os requisitos da monografia pertinente da Farmacopeia Europeia. Na sua falta, pode ser feita referência à farmacopeia de um Estado membro. Caso esta não inclua tal monografia, pode ser feita referência à farmacopeia de um país terceiro. Neste último caso, é necessário demonstrar a conformidade desta monografia.
Na ausência de monografias de farmacopeias, deve ser proposta e fundamentada uma especificação para o material de acondicionamento.
Devem ser apresentados dados científicos relativos à escolha e adequação do material de acondicionamento.
No que respeita a novos materiais de acondicionamento que entrem em contacto com o medicamento, é necessário fornecer informações sobre a sua composição, fabrico e segurança.
Devem ser apresentadas especificações e, se adequado, dados de desempenho para qualquer dispositivo de medição de doses ou de administração fornecido com o medicamento veterinário.
1.4 - Substâncias de origem biológica. - Caso no fabrico de medicamentos veterinários se utilizem materiais como microrganismos, tecidos de origem quer vegetal quer animal, células e fluidos (incluindo sangue) de origem humana ou animal ou estruturas celulares biotecnológicas, é necessário descrever e documentar a origem e o historial das referidas matérias-primas.
A descrição das matérias-primas deve abranger a estratégia de fabrico, os procedimentos de purificação/inactivação e a respectiva validação e todos os procedimentos de controlo durante o fabrico destinados a assegurar a qualidade, segurança e homogeneidade dos lotes de produto acabado.
Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se que as características celulares se mantêm inalteradas no nível de passagem utilizado na produção e etapas subsequentes.
Os materiais utilizados para a semente, os bancos de células, a mistura de fracções de soro, assim como os materiais que lhes deram origem, sempre que possível, devem ser analisados por forma a comprovar a ausência de agentes estranhos.
Caso se utilizem matérias-primas de origem animal ou humana, devem descrever-se as medidas aplicadas para assegurar a ausência de agentes potencialmente patogénicos.
Caso seja inevitável a presença de agentes estranhos potencialmente patogénicos, os materiais apenas devem ser utilizados se o tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e ou inactivação. Este procedimento tem de ser validado.
Deve ser fornecida documentação que demonstre que os materiais para semente, as células-semente, os lotes de soro e outras matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de EET cumprem o disposto na norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde, acompanhados de uma referência à monografia pertinente da Farmacopeia Europeia.
D - Testes de controlo efectuados nas fases intermédias do processo de fabrico
O processo deve incluir informações relativas aos testes de controlo de medicamentos que possam efectuar-se nas fases intermédias do processo de fabrico por forma a assegurar a uniformidade das características técnicas e do processo de produção.
Estes testes são indispensáveis para verificar a conformidade do medicamento veterinário com a respectiva fórmula caso o requerente proponha, a título excepcional, um método analítico para o ensaio do produto acabado que não abranja o doseamento de todas as substâncias activas (ou de todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias activas).
O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de testes de controlo no decurso do processo, nomeadamente caso a substância seja essencialmente definida através do respectivo método de fabrico.
Caso um produto intermédio possa ser armazenado antes da transformação posterior ou do processamento primário, deve ser definido um prazo de validade para o mesmo com base nos dados resultantes de estudos de estabilidade.
E - Testes de controlo do produto acabado
Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote de um produto acabado o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de material e submetidas à mesma série de operações de fabrico e ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo.
O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efectuados por rotina em cada lote de produto acabado. Deve indicar-se a frequência dos testes não efectuados por rotina, bem como os limites para a aprovação.
O processo deve incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado efectuados aquando da aprovação, que devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.
As disposições constantes das monografias pertinentes e dos capítulos gerais da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da de um Estado membro são aplicáveis a todos os produtos nela definidos.
Caso se utilizem métodos de ensaio e limites não especificados nas monografias pertinentes e nos capítulos gerais da Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado membro, tal deve ser justificado mediante a comprovação de que o produto acabado, caso fosse ensaiado em conformidade com as referidas monografias, observaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia no que respeita à forma farmacêutica em questão.
1 - Características gerais do produto acabado. - Os testes do produto acabado devem incluir sempre alguns dos testes das características gerais de um produto. Estes testes, se aplicável, abrangem a verificação das massas médias e dos desvios máximos, testes mecânicos, físicos e microbiológicos, características organolépticas e características físicas, como a densidade, pH, índice de refracção, etc. Em cada caso específico, o requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e limites de tolerância. Caso não figurem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado membro, as condições do teste, o equipamento/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser descritos pormenorizadamente; deve proceder-se do mesmo modo caso não sejam aplicáveis os métodos prescritos nas referidas farmacopeias.
Além disso, salvo justificação em contrário, as formas farmacêuticas sólidas a administrar por via oral devem ser submetidas a estudos in vitro relativos à libertação e velocidade de dissolução da ou das substâncias activas. Estes estudos devem também efectuar-se para outras formas de administração caso a DGV o considere necessário.
2 - Identificação e doseamento da(s) substância(s) activa(s). - A identificação e o doseamento da(s) substância(s) activa(s) devem efectuar-se quer numa amostra representativa do lote de produção quer num dado número de unidades de dose analisadas separadamente.
Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância activa no produto acabado não deve exceder (mais ou menos) 5 % aquando do fabrico.
O fabricante deve propor e fundamentar, com base nos testes de estabilidade, limites de desvio máximo aceitáveis para o teor da substância activa no produto acabado até ao termo do prazo de validade proposto.
Em determinados casos que envolvam misturas extraordinariamente complexas e em que o doseamento de substâncias activas presentes em grande número ou em quantidades extremamente reduzidas careça de análises delicadas e dificilmente executáveis em cada lote de produção, pode omitir-se o doseamento de uma ou mais substâncias activas no produto acabado, sob condição expressa de tais doseamentos se efectuarem nas fases intermédias do processo de produção. Esta técnica simplificada não se aplica à caracterização das substâncias em causa. Deve ser suplementada por um método de avaliação quantitativa que permita a verificação por parte da DGV da conformidade do medicamento com a respectiva especificação após a sua introdução no mercado. Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da actividade biológica in vivo ou in vitro. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efectuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo do fabrico.
Caso ocorra degradação do produto acabado durante o fabrico, devem ser especificados os níveis máximos aceitáveis de produtos de degradação individuais e totais imediatamente após o fabrico.
Caso os elementos constantes da secção B comprovem ter sido utilizada, no fabrico do medicamento, uma sobrecarga significativa em termos da substância activa, ou caso os dados de estabilidade indiquem que a dosagem da substância activa diminui durante a armazenagem, a descrição dos testes de controlo do produto acabado deve abranger, quando aplicável, o estudo químico e, se necessário, tóxico-farmacológico das alterações sofridas pela referida substância e eventualmente a caracterização ou doseamento dos produtos de degradação.
3 - Identificação e doseamento dos componentes do excipiente. - Devem obrigatoriamente efectuar-se um teste de identificação e um teste dos limites superior e inferior de cada conservante que iniba o crescimento de microrganismos e de qualquer excipiente que possa afectar a biodisponibilidade da substância activa, a menos que a biodisponibilidade seja comprovada através de outros testes adequados. Deve obrigatoriamente efectuar-se um teste de identificação e um teste do limite superior de qualquer antioxidante e excipiente susceptíveis de prejudicar funções fisiológicas, bem como um teste dos limites mínimos dos antioxidantes aquando da aprovação.
4 - Ensaios de segurança. - Para além dos testes tóxico-farmacológicos apresentados com o pedido de autorização de introdução no mercado, os dados analíticos devem incluir informações relativas aos testes de segurança, como os de esterilidade, endotoxinas bacterianas, efeitos pirogénicos e tolerância local no animal, sempre que estes testes sejam efectuados por rotina, a fim de verificar a qualidade do produto.
F - Ensaios de estabilidade
1 - Substância(s) activa(s). - É necessário definir um período de reensaio e as condições de conservação da substância activa, excepto se esta for objecto de uma monografia da Farmacopeia Europeia e o fabricante do produto acabado proceder a um reensaio completo dessa substância imediatamente antes da sua utilização no fabrico do produto acabado.
Devem ser apresentados dados de estabilidade que fundamentem o período de reensaio definido e as condições de conservação especificadas. Importa igualmente indicar os tipos de estudos de estabilidade efectuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respectiva validação, bem como os resultados detalhados. Deve fornecer-se o compromisso de estabilidade, acompanhado de um resumo do protocolo.
Porém, se estiver disponível para a substância activa proveniente da fonte proposta um certificado de conformidade que especifique um período de reensaio e as condições de conservação, é desnecessário apresentar os dados de estabilidade relativos à substância activa proveniente dessa fonte.
2 - Produto acabado. - Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade.
Devem indicar-se os tipos de estudos de estabilidade efectuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respectiva validação, acompanhados dos resultados detalhados.
Caso um produto acabado deva ser reconstituído ou diluído antes da respectiva administração, deve indicar-se o prazo de validade proposto e a especificação do produto reconstituído/diluído, apoiados por dados de estabilidade pertinentes.
No que respeita aos recipientes multidose, se for o caso, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do produto após a primeira utilização e deve definir-se a especificação para o produto depois de aberto.
Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve declarar estes últimos e especificar os respectivos métodos de identificação e de ensaio.
As conclusões devem incluir os resultados das análises, justificando o prazo de validade proposto e o prazo de validade após a abertura (se for o caso), nas condições de conservação recomendadas, bem como as especificações do produto acabado no fim do prazo de validade e do prazo de validade após a abertura (se for o caso), nas referidas condições de conservação.
Deve ser especificado o nível máximo aceitável de produtos de degradação individuais e totais no fim do prazo de validade.
Deve ser apresentado um estudo da interacção entre o produto e o recipiente, caso se considere possível uma tal interacção, especialmente no que respeita às preparações injectáveis.
Deve fornecer-se o compromisso de estabilidade, acompanhado de um resumo do protocolo.
G - Outras informações
Podem ser incluídas no processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário não abrangidas nas secções anteriores.
No que respeita a pré-misturas medicamentosas (medicamentos veterinários destinados a ser incorporados em alimentos medicamentosos para animais), devem ser fornecidas informações sobre taxas de inclusão, instruções de incorporação, homogeneidade nos alimentos para animais, compatibilidade/viabilidade adequados, estabilidade nos alimentos para animais e prazo de validade nesses alimentos proposto. Deve igualmente apresentar-se uma especificação para os alimentos medicamentosos para animais fabricados com estas pré-misturas de acordo com as instruções de utilização recomendadas.
PARTE 3
Ensaios de segurança e de resíduos
Os elementos e documentos anexos ao pedido de autorização de introdução no mercado, tendo em conta o disposto na alínea f) e na subalínea ii) da alínea j) do n.º 3 do artigo 5.º do Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos seguintes.
A - Ensaios de segurança
CAPÍTULO I
Execução dos ensaios
A documentação respeitante à segurança deve demonstrar:
a) A potencial toxicidade do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis susceptíveis de serem observados nas condições de utilização previstas no animal; estes devem ser avaliados em função da gravidade do estado patológico em questão;
b) Os potenciais efeitos nocivos para o homem dos resíduos do medicamento veterinário ou substância presentes em géneros alimentícios provenientes de animais tratados, bem como os problemas suscitados pelos referidos resíduos no tratamento industrial dos géneros alimentícios;
c) Os riscos potenciais decorrentes da exposição do homem ao medicamento veterinário, por exemplo aquando da sua administração a animais;
d) Os potenciais riscos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário.
Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatísticos na concepção dos métodos experimentais e na avaliação dos resultados. Além disso, importa fornecer informações sobre o potencial terapêutico do medicamento veterinário e os riscos inerentes à sua utilização.
Em certos casos, pode ser necessário ensaiar os metabolitos do composto de origem, caso constituam os resíduos em causa.
Os excipientes utilizados pela primeira vez no domínio farmacêutico devem merecer tratamento idêntico ao das substâncias activas.
1 - Identificação exacta do produto e da(s) sua(s) substância(s) activa(s):
- Denominação comum internacional (DCI);
- Denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry);
- Número CAS (Chemical Abstract Service);
- Classificação terapêutica, farmacológica e química;
- Sinónimos e abreviaturas;
- Fórmula estrutural;
- Fórmula molecular;
- Peso molecular;
- Grau de impureza;
- Composição qualitativa e quantitativa das impurezas;
- Descrição das propriedades físicas;
- Ponto de fusão;
- Ponto de ebulição;
- Pressão de vapor;
- Solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura;
- Densidade;
- Espectros de refracção, rotação, etc.;
- Formulação do produto.
2 - Farmacologia. - Os estudos farmacológicos revestem-se de importância fundamental para a clarificação dos mecanismos através dos quais o medicamento veterinário produz efeitos terapêuticos, pelo que devem ser incluídos na parte 4 estudos farmacológicos efectuados em espécies de experimentação e nas espécies animais a que o medicamento se destina.
Por outro lado, os estudos farmacológicos podem igualmente contribuir para a compreensão de fenómenos toxicológicos. Além disso, caso um medicamento veterinário produza efeitos farmacológicos sem resposta tóxica ou com uma dose inferior à necessária para que se verifique toxicidade, deve atender-se a estes efeitos farmacológicos aquando da avaliação da segurança do medicamento veterinário.
Por conseguinte, a documentação da segurança deve ser sempre precedida por elementos relativos aos estudos farmacológicos efectuados em animais de laboratório e por toda a informação relevante respeitante aos estudos clínicos no animal alvo.
2.1 - Farmacodinâmica. - Devem ser fornecidas informações sobre o mecanismo de acção da(s) substância(s) activa(s), bem como sobre os efeitos farmacodinâmicos primários e secundários, de modo a contribuir para a compreensão de eventuais reacções adversas no âmbito dos estudos em animais.
2.2 - Farmacocinética. - Devem ser apresentados dados sobre o destino da substância activa e dos seus metabolitos nas espécies utilizadas nos estudos toxicológicos, abrangendo a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção dessa substância (ADME). Estes dados devem ser confrontados com as conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos sobre a relação dose/efeito a fim de determinar a exposição adequada. A comparação com os dados farmacocinéticos obtidos nos estudos realizados com as espécies alvo (parte 4, capítulo i, subsecção A.2) deve ser integrada na parte 4 a fim de avaliar a importância dos resultados obtidos nos estudos toxicológicos em termos de toxicidade para as espécies alvo.
3 - Toxicologia. - A documentação em matéria de toxicologia deve atender às normas publicadas pela Agência relativas à abordagem geral em matéria de ensaios e às normas sobre estudos específicos. Estas normas incluem:
a) Ensaios de base necessários para todos os medicamentos veterinários novos destinados a animais utilizados na alimentação humana a fim de avaliar a segurança de quaisquer resíduos presentes nos alimentos para consumo humano;
b) Ensaios adicionais que possam ser necessários em razão de questões toxicológicas específicas, como as associadas à estrutura, grupo e modo de acção da(s) substância(s) activa(s);
c) Ensaios especiais que possam ajudar a interpretar os dados obtidos nos ensaios de base ou adicionais.
Os estudos devem ser efectuados com a(s) substância(s) activa(s) e não com o produto formulado. Se forem necessários estudos no produto formulado, há que ter em linha de conta o texto acima citado.
3.1 - Toxicidade por dose única. - Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever:
- Os eventuais efeitos da sobredosagem aguda na espécie alvo;
- Os eventuais efeitos de uma administração acidental no homem;
- As doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida.
Os estudos de toxicidade por dose única devem revelar os efeitos tóxicos agudos da substância e o respectivo início e remissão.
Os estudos a efectuar devem ser seleccionados de modo a que forneçam informações sobre a segurança do utilizador. A título de exemplo, caso se preveja uma exposição significativa do utilizador do medicamento veterinário por inalação ou contacto dérmico, deve proceder-se ao estudo destas vias de exposição.
3.2 - Toxicidade por dose repetida. - Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância activa ou da associação de substâncias activas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.
No que respeita às substâncias farmacologicamente activas ou medicamentos veterinários destinados apenas a animais não utilizados na alimentação humana, considerar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal de experimentação. Este estudo pode ser substituído por um estudo efectuado no animal alvo. A frequência e a via de administração, bem como a duração do estudo, devem ser seleccionadas tendo em conta as condições propostas para a utilização clínica. O investigador deve fundamentar o âmbito e a duração dos ensaios, bem como as dosagens escolhidas.
No que respeita às substâncias ou aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, os ensaios de toxicidade por dose repetida (90 dias) devem efectuar-se num roedor e numa espécie não roedora a fim de identificar os órgãos atingidos e os parâmetros toxicológicos e determinar as espécies adequadas e os níveis de dose a utilizar nos ensaios de toxicidade crónica, se for o caso.
O investigador deve fundamentar a escolha da espécie com base nos conhecimentos disponíveis sobre o metabolismo do produto no animal e no homem. A substância ensaiada deve ser administrada por via oral. O investigador deve especificar e fundamentar claramente o método e a frequência de administração, bem como a duração dos ensaios.
A dose máxima deve geralmente ser seleccionada de forma a evidenciar efeitos nocivos. A dose mais baixa não deverá produzir quaisquer efeitos tóxicos.
A avaliação dos efeitos tóxicos deve assentar na observação do comportamento e crescimento, em testes hematológicos e fisiológicos, especialmente os respeitantes aos órgãos excretores, e em relatórios de autópsia e respectivos dados histológicos.
O tipo e o âmbito de cada grupo de testes irá depender da espécie animal utilizada e dos conhecimentos científicos do momento.
No que respeita às novas associações de substâncias conhecidas investigadas em conformidade com a legislação vigente, e salvo o caso em que os testes de toxicidade tenham comprovado a existência de potenciação ou efeitos tóxicos novos, os ensaios de dose repetida podem ser devidamente alterados pelo investigador, o qual deve apresentar a respectiva justificação.
3.3 - Tolerância nas espécies alvo. - Deve fornecer-se um resumo que inclua quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efectuados nas espécies alvo, normalmente com a formulação final, em conformidade com os requisitos previstos no capítulo i, secção B, da parte 4. Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. Os relatórios completos destes estudos devem ser inseridos na parte 4.
3.4 - Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento.
3.4.1 - Estudos dos efeitos na reprodução. - Este estudo destina-se a determinar o eventual comprometimento da função reprodutora dos machos ou das fêmeas, bem como os efeitos nocivos na descendência, resultantes da administração do medicamento veterinário ou da substância em estudo.
No que respeita às substâncias farmacologicamente activas ou aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, o estudo dos efeitos na reprodução deve ser um estudo de reprodução multigerações, concebido de forma a detectar quaisquer efeitos na reprodução dos mamíferos. Estes incluem efeitos na fertilidade de machos e fêmeas, acasalamento, concepção, implantação, capacidade de manter a gravidez até ao termo, parição, lactação, sobrevivência, crescimento e desenvolvimento da descendência desde o nascimento até ao desmame, maturidade sexual e função reprodutiva subsequente da descendência na idade adulta.
Devem utilizar-se pelo menos três níveis de dose. A dose máxima deve ser seleccionada por forma a evidenciar efeitos nocivos. A dose mais baixa não deverá produzir quaisquer efeitos tóxicos.
3.4.2 - Estudo da toxicidade do desenvolvimento. - No que respeita às substâncias farmacologicamente activas ou aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, devem efectuar-se de desenvolvimento da toxicidade. Estes testes devem ser concebidos por forma a detectar quaisquer efeitos nocivos na fêmea grávida e no desenvolvimento do embrião e do feto em consequência da exposição da fêmea, desde a implantação e durante o período de gestação até ao dia anterior à data de parição prevista. Tais efeitos incluem uma maior toxicidade em relação à observada em fêmeas não grávidas, a morte do feto/embrião, a alteração do crescimento fetal e anomalias estruturais no feto. Deve efectuar-se um ensaio de desenvolvimento da toxicidade na ratazana. Em função dos resultados, poderá ser necessário efectuar um estudo numa segunda espécie, em conformidade com as normas estabelecidas.
No que respeita às substâncias farmacologicamente activas ou aos medicamentos veterinários que não se destinam a animais utilizados na alimentação humana, deve realizar-se um estudo da toxicidade para o desenvolvimento em pelo menos uma espécie, que pode ser a espécie alvo caso o produto se destine a fêmeas susceptíveis de serem usadas para reprodução. No entanto, se a utilização do medicamento veterinário provocar uma exposição significativa dos utilizadores, devem realizar-se estudos normalizados da toxicidade do desenvolvimento.
3.5 - Genotoxicidade. - Devem efectuar-se testes do potencial genotóxico de modo a revelar quaisquer alterações que uma substância possa causar no material genético das células. É necessário investigar as propriedades genotóxicas de todas as substâncias destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários pela primeira vez.
Por via de regra, a(s) substância(s) activa(s) deve(m) ser submetida(s) a um conjunto padronizado de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, em conformidade com as normas estabelecidas. Nalguns casos poderá ser necessário testar igualmente um ou mais metabolitos que estejam presentes como resíduos nos géneros alimentícios.
3.6 - Carcinogenicidade. - A necessidade de realização de ensaios de carcinogenicidade dependerá dos resultados dos testes de genotoxicidade, da relação estrutura-actividade e dos resultados dos testes de toxicidade sistémica que possam ser relevantes para as lesões neoplásicas nos estudos a longo prazo.
Deve tomar-se em consideração qualquer especificidade conhecida do mecanismo de toxicidade de determinada espécie, bem como quaisquer diferenças de metabolismo entre espécies de ensaio, espécies alvo e seres humanos.
Se forem necessários ensaios de carcinogenicidade, deve, em geral, realizar-se um estudo de dois anos na ratazana e um estudo de 18 meses no rato. Caso exista fundamentação científica adequada, os estudos de carcinogenicidade podem ser efectuados numa só espécie de roedor, de preferência na ratazana.
3.7 - Excepções. - Caso um medicamento veterinário se destine a uso tópico, deve estudar-se a respectiva absorção sistémica nas espécies alvo. Se se comprovar que a referida absorção é insignificante, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade na função reprodutora e os testes de carcinogenicidade, a menos que:
- Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento veterinário pelo animal;
- Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a exposição do utilizador do medicamento veterinário por outras vias que não a cutânea;
- A substância activa ou os metabolitos possam estar presentes em géneros alimentícios obtidos a partir do animal tratado.
4 - Outros requisitos.
4.1 - Estudos especiais. - Para grupos de substâncias específicos ou se os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluírem alterações indicativas de, por exemplo, imunotoxicidade, neurotoxicidade ou disfunção endócrina, devem realizar-se outros testes, como, por exemplo, estudos de sensibilização ou de neurotoxicidade retardada. Dependendo da natureza do produto, pode ser necessário efectuar estudos adicionais a fim de avaliar o mecanismo que está na base do efeito tóxico ou do potencial efeito irritante. Tais estudos devem, de um modo geral, ser levados a cabo com a formulação final.
Na concepção dos referidos estudos e na avaliação dos respectivos resultados atender-se-á ao estado dos conhecimentos científicos e às normas em vigor.
4.2 - Propriedades microbiológicas dos resíduos.
4.2.1 - Potenciais efeitos na flora intestinal humana. - O potencial risco microbiológico dos resíduos de compostos antimicrobianos para a flora intestinal humana deve ser investigado à luz das normas estabelecidas.
4.2.2 - Potenciais efeitos nos microrganismos utilizados no processamento industrial dos géneros alimentícios. - Em determinados casos, pode ser necessário efectuar testes que determinem se os resíduos com actividade microbiológica são susceptíveis de interferir nos processos tecnológicos utilizados no processamento industrial dos géneros alimentícios.
4.3 - Observações no ser humano. - Deve especificar-se se as substâncias farmacologicamente activas do medicamento veterinário são utilizadas como medicamentos para uso humano; caso tal se verifique, deve elaborar-se um relatório sobre todos os efeitos (incluindo reacções adversas) observados no homem e a respectiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliação da segurança do medicamento veterinário, integrando, se for o caso, os resultados de estudos publicados; caso os componentes dos medicamentos veterinários não sejam ou já não sejam utilizados como medicamentos para utilização terapêutica em seres humanos, devem apontar-se os motivos.
4.4 - Desenvolvimento de resistência. - No caso dos medicamentos veterinários, são necessários dados sobre a possibilidade de aparecimento de bactérias resistentes relevantes em termos de saúde humana. O mecanismo de desenvolvimento dessa resistência é particularmente importante neste contexto. Se necessário, devem ser propostas medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.
Os casos de resistência relevantes para a utilização clínica devem ser abordados em conformidade com a parte 4. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados transmitidos na parte 4.
5 - Segurança do utilizador. - Esta secção deve incluir uma análise dos efeitos apontados nas secções precedentes, estabelecendo uma correlação entres esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao medicamento, tendo em vista a formulação de advertências adequadas para a pessoa que administra o medicamento e outras medidas de gestão dos riscos.
6 - Avaliação do risco ambiental.
6.1 - Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que não contenham nem sejam constituídos por organismos geneticamente modificados. - Deve ser efectuado um estudo do risco ambiental a fim de avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário, determinar os riscos associados a tais efeitos e identificar igualmente as eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos riscos.
Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases. A primeira fase de avaliação é sempre efectuada. Os detalhes desta avaliação devem ser apresentados em conformidade com as normas estabelecidas. Devem indicar, nomeadamente, a possível exposição do ambiente ao medicamento e o nível de risco associado a essa exposição, tendo em conta, em especial, os seguintes aspectos:
- Espécie a que se destina e ao tipo de utilização proposto;
- Método de administração, nomeadamente o grau provável de penetração directa do medicamento nos sistemas ambientais;
- Possível excreção do medicamento e suas substâncias activas e metabolitos relevantes para o ambiente por animais tratados e à persistência de tais excreções; à eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou dos desperdícios.
Na segunda fase, serão realizados estudos complementares sobre o destino e os efeitos do medicamento veterinário em ecossistemas específicos, em conformidade com as normas estabelecidas. Tomar-se-á em consideração o grau de exposição do ambiente ao medicamento veterinário e a informação disponível sobre as propriedades físico-químicas, farmacológicas e ou toxicológicas da(s) substância(s) em questão (incluindo os metabolitos no caso de um risco identificado), apuradas aquando da realização dos restantes testes e ensaios requeridos pelo presente diploma.
6.2 - Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados. - Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados, o pedido deve ainda ser acompanhado dos documentos previstos no Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril.
CAPÍTULO II
Apresentação de elementos e documentos
O processo relativo aos ensaios de segurança deve incluir:
- Um índice de todos os estudos incluídos no processo;
- Uma declaração em como estão incluídas todas as informações conhecidas do requerente à data de apresentação do pedido, independentemente de serem ou não favoráveis;
- A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo;
- A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo;
- Uma análise do possível contributo que eventuais estudos anteriores aos realizados em conformidade com as boas práticas laboratoriais nos termos da Directiva n.º 2004/10/CE possam oferecer no âmbito da avaliação global do risco.
O relatório de cada estudo inclui:
- Uma cópia do plano de estudo (protocolo);
- Uma declaração de conformidade com as boas práticas laboratoriais, se aplicável;
- Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados;
- Uma descrição e fundamentação do sistema de ensaio;
- Uma descrição dos resultados obtidos, suficientemente pormenorizada para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor;
- Se aplicável, a análise estatística dos resultados e variância dos dados;
- Uma análise dos resultados, incluindo comentários sobre os níveis em que se verificaram efeitos observados e aqueles em que não se observaram efeitos, bem como sobre quaisquer constatações anormais;
- Uma descrição pormenorizada e uma análise aprofundada dos resultados do estudo sobre o perfil de segurança da substância activa e da sua relevância para a avaliação dos riscos potenciais dos resíduos para o homem.
B - Estudo dos resíduos
CAPÍTULO I
Execução dos ensaios
1 - Introdução. - Para efeitos do disposto no presente anexo, são aplicáveis as definições do Regulamento (CEE) n.º 2377/90, do Conselho.
O estudo da depleção de resíduos nos tecidos edíveis e ovos, leite e mel provenientes de animais tratados destina-se a determinar se, e em que condições e em que medida, os resíduos persistem nos géneros alimentícios provenientes desses animais. Os estudos devem também permitir determinar os intervalos de segurança.
No que respeita aos medicamentos veterinários destinados a animais utilizados na alimentação humana, a documentação relativa aos resíduos deve:
1) Indicar em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos edíveis do animal tratado ou no leite, ovos e ou mel dele provenientes;
2) Propor, de forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor de géneros alimentícios provenientes de animais tratados ou dificuldades no processamento industrial dos géneros alimentícios, intervalos de segurança realistas susceptíveis de serem observados em condições práticas de produção animal;
3) Certificar que os métodos analíticos utilizados no estudo da depleção de resíduos estão suficientemente validados de modo a fornecer as garantias necessárias de que os dados apresentados no que respeita aos resíduos são adequados como base para o estabelecimento de um intervalo de segurança.
2 - Metabolismo e cinética dos resíduos.
2.1 - Farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). - Deve apresentar-se um resumo dos dados de farmacocinética, com referências aos estudos de farmacocinética nas espécies alvo, incluídos na parte 4. Não é necessário apresentar o relatório integral do estudo.
No que se refere aos resíduos de medicamentos veterinários, os estudos farmacocinéticos destinam-se a avaliar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do produto nas espécies alvo.
O produto final, ou uma formulação com características comparáveis em termos de biodisponibilidade, deve ser administrado às espécies alvo na dose máxima recomendada.
Deve descrever-se de modo exacto o grau de absorção do medicamento veterinário, tendo em conta o método de administração. Caso se comprove ser insignificante a absorção sistémica de produtos para aplicação tópica, não serão exigidos estudos adicionais de resíduos.
Deve ser descrita a distribuição do medicamento veterinário no animal; deve atender-se à possibilidade de ligação às proteínas plasmáticas, de passagem para o leite ou ovos e de acumulação de compostos lipofílicos.
Devem descrever-se as vias de excreção do produto no animal.
Devem ser especificados e caracterizados os principais metabolitos.
2.2 - Depleção de resíduos. - O objectivo destes estudos, que determinam a velocidade a que os resíduos desaparecem no animal em questão após a última administração do medicamento, é permitir a determinação dos intervalos de segurança.
Após o animal testado ter recebido a dose final do medicamento veterinário, as quantidades de resíduos presentes devem ser determinadas, as vezes que forem necessárias, através de métodos analíticos validados, devendo especificar-se os procedimentos técnicos e a fiabilidade e sensibilidade dos métodos utilizados.
3 - Método de análise para a detecção de resíduos. - Deve descrever-se pormenorizadamente o método ou métodos de análise utilizados no(s) estudo(s) de depleção de resíduos, bem como a respectiva validação.
Devem descrever-se as seguintes características:
- Especificidade;
- Exactidão;
- Precisão;
- Limiar de detecção;
- Limiar de quantificação;
- Exequibilidade e aplicabilidade em condições laboratoriais normais;
- Susceptibilidade às interferências;
- Estabilidade dos resíduos encontrados.
A adequação do método de análise proposto deve ser avaliada à luz dos conhecimentos científicos e técnicos do momento em que o pedido for apresentado.
Na apresentação do método de análise deve utilizar-se um formato acordado a nível internacional.
CAPÍTULO II
Apresentação de elementos e documentos
1 - Identificação do medicamento veterinário. - Deve ser fornecida a identificação do medicamento veterinário utilizado nos ensaios, nomeadamente:
- A composição;
- Os resultados dos ensaios físicos e químicos (potência e pureza) do(s) lote(s) relevante(s);
- A identificação do lote;
- A relação com o produto final;
- A actividade específica e radiopureza das substâncias marcadas;
- A posição na molécula dos átomos marcados.
O processo relativo aos ensaios de resíduos deve conter:
- Um índice de todos os estudos incluídos no processo;
- Uma declaração em como estão incluídas todas as informações conhecidas do requerente à data de apresentação do pedido, independentemente de serem ou não favoráveis;
- A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo;
- A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo;
- Uma análise do possível contributo que eventuais estudos anteriores aos realizados em conformidade com as boas práticas laboratoriais nos termos da Directiva n.º 2004/10/CE possam oferecer no âmbito da avaliação global do risco;
- Uma proposta de intervalo de segurança.
O relatório de cada estudo inclui:
- Uma cópia do plano de estudo (protocolo);
- Uma declaração de conformidade com as boas práticas laboratoriais, se aplicável;
- Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados;
- Uma descrição dos resultados obtidos, suficientemente pormenorizada para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor;
- Se aplicável, a análise estatística dos resultados;
- Uma análise dos resultados;
- Uma análise objectiva dos resultados obtidos e propostas relativas aos intervalos de segurança necessários para assegurar a inexistência, nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, de resíduos susceptíveis de constituir um risco para o consumidor.
PARTE 4
Ensaios pré-clínicos e clínicos
Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, por força do terceiro travessão da alínea j) do n.º 3 do artigo 5.º, devem ser apresentados em conformidade com o disposto na presente parte.
CAPÍTULO I
Requisitos pré-clínicos
Devem efectuar-se estudos pré-clínicos para a determinação da actividade farmacológica e tolerância do produto.
A - Farmacologia
A.1 - Farmacodinâmica
Devem caracterizar-se os efeitos farmacodinâmicos da(s) substância(s) activa(s) contidas no medicamento veterinário.
O estudo da farmacodinâmica deve envolver duas abordagens distintas.
Assim, deve descrever-se o mecanismo de acção e os efeitos farmacológicos que estão na base da aplicação prática recomendada. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos (por exemplo, através do recurso a curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc.) e, sempre que possível, comparados com uma substância com actividade bem definida. Caso se reivindique a maior eficácia de uma substância activa, deve comprovar-se que essa diferença é estatisticamente significativa.
Por outro lado, o investigador deve apresentar a avaliação farmacológica global da substância activa, com especial incidência na possibilidade de efeitos secundários. De um modo geral, devem investigar-se os efeitos nas principais funções fisiológicas.
Quaisquer efeitos das outras características dos medicamentos (via de administração ou formulação, por exemplo) na actividade farmacológica da substância activa devem ser investigados.
As investigações devem ser mais exaustivas caso a dose recomendada se aproxime de uma dose susceptível de causar reacções adversas.
A menos que constituam procedimentos normalizados, as técnicas experimentais devem ser especificadas para que possam ser reproduzidas e o investigador deve comprovar a respectiva validade. Os resultados experimentais devem ser apresentados claramente e, no que respeita a determinados tipos de teste, deve indicar-se a respectiva significância estatística.
Salvo argumentação convincente em contrário, deve-se igualmente investigar quaisquer alterações quantitativas das respostas decorrentes da administração repetida da substância.
As associações fixas podem ser justificadas com base quer em indicações farmacológicas quer em indicações clínicas. No primeiro caso, os estudos farmacodinâmicos e ou farmacocinéticos devem revelar as interacções susceptíveis de contribuir para a utilidade clínica da própria associação. No segundo caso, se a fundamentação científica da associação medicamentosa assentar na experimentação clínica, a investigação deve apurar se os efeitos previsíveis da associação podem ser corroborados no animal e, no mínimo, deve-se investigar a importância das eventuais reacções adversas. Caso uma associação inclua uma substância activa nova, esta deve ter sido prévia e exaustivamente estudada.
A.2 - Desenvolvimento de resistência
Se pertinente, são necessários, para os medicamentos veterinários, dados sobre a possibilidade de aparecimento de organismos resistentes de relevância clínica. O mecanismo de desenvolvimento dessa resistência é particularmente importante neste contexto. O requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.
Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte 3.
A.3 - Farmacocinética
No contexto da avaliação da eficácia e da segurança clínicas do medicamento veterinário, é necessário dispor de informação farmacocinética básica relativa a novas substâncias activas.
Os objectivos dos estudos farmacocinéticos nas espécies alvo podem subdividir-se em três grandes áreas:
i) Farmacocinética descritiva, que conduz à determinação de parâmetros básicos;
ii) Utilização destes parâmetros na investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular ao longo do tempo e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos;
iii) Se for o caso, comparação da cinética entre diferentes espécies alvo e exploração de possíveis diferenças entre espécies que tenham um impacte na segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies alvo.
São geralmente necessários estudos farmacocinéticos nas espécies alvo, enquanto complemento dos estudos farmacodinâmicos, tendo em vista o estabelecimento de regimes de dose eficazes (via e local de administração, dose, intervalo de dose, número de administrações, etc.). Podem ser necessários estudos farmacocinéticos adicionais a fim de estabelecer regimes de dose em função de determinadas variáveis populacionais.
Se tiverem sido apresentados estudos farmacocinéticos no âmbito da parte 3, pode ser feita referência a esses estudos.
No que respeita a novas associações de substâncias conhecidas investigadas em conformidade com o disposto no presente diploma não são necessários estudos farmacocinéticos da associação fixa caso se possa comprovar que a administração das substâncias activas em combinação fixa não altera as respectivas propriedades farmacocinéticas.
Deve-se proceder a estudos adequados de biodisponibilidade com vista a estabelecer a bioequivalência:
- Quando se comparar um medicamento veterinário reformulado com um medicamento existente;
- Quando necessário, para comparar métodos ou vias de administração novos com os já estabelecidos.
B - Tolerância nas espécies alvo
O objectivo deste estudo de tolerância local e sistémica, que se deve efectuar em todas as espécies animais a que o medicamento se destina, é caracterizar sinais de intolerância e estabelecer uma margem de segurança adequada para a(s) via(s) de administração recomenda(s), o que pode ser conseguido aumentando a dose terapêutica e ou a duração do tratamento. O relatório dos ensaios deve especificar todos os efeitos farmacológicos esperados e todas as reacções adversas.
CAPÍTULO II
Ensaios clínicos
1 - Princípios gerais. - Os ensaios clínicos destinam-se a demonstrar ou confirmar o efeito do medicamento veterinário após a administração da dose recomendada e através da via de administração proposta, a especificar as suas indicações e contra-indicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções para a sua utilização, bem como quaisquer eventuais reacções adversas.
Os dados experimentais devem ser confirmados por dados obtidos em condições normais de campo.
Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controlados).
Os resultados obtidos respeitantes à eficácia devem ser comparados com os resultados constatados nas espécies alvo tratadas com um medicamento veterinário autorizado na Comunidade para as mesmas indicações e para as mesmas espécies, ou com um placebo, ou com resultados constatados nas espécies alvo que não receberam tratamento. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.
Salvo justificação em contrário, a concepção dos protocolos, a análise e a avaliação dos ensaios clínicos devem basear-se em princípios estatísticos estabelecidos.
No que respeita aos medicamentos veterinários destinados principalmente a aumentar o rendimento, dever-se-á prestar particular atenção:
a) Ao rendimento dos produtos animais;
b) À qualidade dos produtos animais (qualidades organolépticas, nutritivas, higiénicas e tecnológicas);
c) Ao rendimento nutricional e ao crescimento das espécies alvo;
d) Ao estado geral de saúde das espécies alvo.
2 - Execução dos ensaios clínicos. - Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado e redigido antes do início do ensaio.
Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos de campo devem ser realizados em conformidade com os princípios estabelecidos de boa prática clínica.
Antes do início de um ensaio de campo, é necessário obter e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Em especial, este deve ser informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente dos animais tratados ou à obtenção de géneros alimentícios a partir desses animais. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais.
A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos anexo i e ii do Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho, aplica-se por analogia à rotulagem de formulações destinadas a ensaios clínicos veterinários. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção «Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários», bem visível e indelével.
CAPÍTULO III
Informações e documentos
Como em qualquer trabalho científico, o processo relativo à eficácia deve incluir toda a documentação pré-clínica e clínica e ou todos os resultados dos ensaios, independentemente de serem ou não favoráveis ao medicamento veterinário, para permitir uma avaliação global objectiva da relação risco/benefício do medicamento.
1 - Resultados dos ensaios pré-clínicos. - Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de:
a) Ensaios que comprovem acções farmacológicas;
b) Ensaios que demonstrem os mecanismos farmacodinâmicos em que assenta o efeito terapêutico;
c) Ensaios que demonstrem o principal perfil farmacocinético;
d) Ensaios que demonstrem a segurança do animal alvo;
e) Ensaios destinados a investigar a resistência.
Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos ensaios, estes devem ser especificados.
Além disso, no que respeita aos estudos pré-clínicos, há que mencionar todas as seguintes informações:
a) Um resumo;
b) Um protocolo experimental pormenorizado que descreva os métodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração;
c) Se aplicável, uma análise estatística dos resultados;
d) Uma análise objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento.
Deve-se fundamentar a omissão parcial ou total destes dados.
2 - Resultados dos ensaios clínicos. - Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas de registo individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas de registo colectivas, no que se refere aos tratamentos colectivos.
Os referidos elementos serão os seguintes:
a) Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável;
b) Local e data do tratamento; nome e morada do proprietário dos animais;
c) Informações sobre o protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos utilizados, incluindo os aleatórios e de utilização de métodos cegos, elementos como a via de administração, o calendário de administração, a dose, a identificação dos animais, espécies, raças ou variedades de animais, a idade, peso, sexo e estado fisiológico;
d) Método de criação e alimentação dos animais, que descreva a composição dos alimentos e a natureza e quantidade de quaisquer aditivos neles contidos;
e) Caso clínico (tão pormenorizado quanto possível), incluindo a ocorrência e evolução de quaisquer doenças intercorrentes;
f) Diagnóstico e respectivos meios;
g) Sintomas e gravidade da doença, se possível de acordo com critérios convencionais;
h) Identificação exacta da formulação do medicamento veterinário utilizada no ensaio clínico e dos resultados dos ensaios físicos e químicos do(s) lote(s) relevante(s);
i) Posologia do medicamento veterinário, método, via e frequência de administração e eventuais precauções adoptadas no decurso da administração (duração da injecção, etc.);
j) Duração do tratamento e do período de observação subsequente;
l) Todas as informações sobre outros medicamentos veterinários administrados durante o período de exame, quer previamente quer concomitantemente com o medicamento ensaiado, e, neste último caso, informações sobre as interacções observadas;
m) Todos os resultados dos ensaios clínicos, com uma descrição exaustiva dos mesmos em função dos critérios de eficácia e parâmetros especificados no protocolo de ensaio clínico e incluindo os resultados de análises estatísticas, se for o caso;
n) Todas as informações relativas a quaisquer ocorrências involuntárias observadas, independentemente de serem ou não nocivas, e das medidas adoptadas em consequência; se possível, investigar-se-á a relação causa-efeito;
o) Efeitos no rendimento dos animais (por exemplo, postura de ovos, produção de leite e função reprodutora), se for o caso;
p) Efeitos na qualidade dos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, designadamente no que respeita aos medicamentos veterinários destinados a aumentar o rendimento;
q) Uma conclusão sobre a segurança e eficácia em cada caso individual, ou uma síntese em termos de frequências ou outras variáveis adequadas se estiver em causa um tratamento em massa específico.
Deve justificar-se a omissão de quaisquer das alíneas a) a q).
O titular da autorização de introdução do medicamento veterinário no mercado deve adoptar todas as medidas necessárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante pelo menos cinco anos após o fim da autorização do medicamento.
Para cada ensaio clínico, deve se elaborada uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respectivos resultados e especifique designadamente:
a) O número de controlos e de animais tratados individual ou colectivamente, discriminados em termo de espécies, raças ou variedades, idade e sexo;
b) O número de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respectivos motivos;
c) No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se:
- Não receberam tratamento; ou
- Receberam um placebo; ou
- Receberam outro medicamento veterinário autorizado na Comunidade para a mesma indicação e a mesma espécie alvo; ou
- Receberam a substância activa objecto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente;
d) A frequência das reacções adversas observadas;
e) Observações sobre as consequências em termos de rendimento (por exemplo, postura de ovos, produção de leite, função reprodutora e qualidade dos alimentos), se adequado;
f) Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados e do objectivo a que se destinam ou sobre animais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção;
g) Uma avaliação estatística dos resultados.
Por último, o investigador deve formular conclusões de carácter geral sobre a eficácia e segurança do medicamento veterinário nas condições de utilização propostas e, em especial, apontar quaisquer informações respeitantes às indicações e contra-indicações, posologia, duração média de tratamento e eventuais interacções observadas com outros medicamentos ou aditivos alimentares, bem como quaisquer precauções especiais a tomar no decurso do tratamento e os sintomas clínicos de sobredosagem, se observados.
No que respeita às associações fixas de medicamentos, o investigador deve igualmente formular conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento e compará-las com a administração isolada das substâncias activas em questão.
TÍTULO II
Requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários imunológicos
Sem prejuízo das disposições específicas da legislação comunitária sobre o controlo e erradicação de certas doenças infecciosas dos animais, são aplicáveis aos medicamentos veterinários imunológicos os seguintes requisitos, salvo se estes medicamentos se destinarem a ser utilizados em determinadas espécies ou com indicações específicas, tal como definido no título iii e nas normas em vigor.
PARTE 1
Resumo do processo
A - Informações administrativas
A documentação administrativa a fornecer aquando da submissão de um pedido de autorização de introdução no mercado deve cumprir o disposto no artigo 5.º do presente diploma, bem como com o despacho n.º 25922/2008, de 16 de Outubro, que estabelece as normas que definem as instruções relativas à apresentação dos pedidos de AIM de medicamentos veterinários, bem como das respectivas alterações e renovações ou reavaliações, por procedimento nacional, descentralizado ou por reconhecimento mútuo.
O medicamento veterinário imunológico (MVI) objecto do pedido deve ser identificado através do respectivo nome e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem como da actividade biológica, titulação ou potência, forma farmacêutica, via e (se for o caso) modo de administração e da descrição da apresentação final do MVI para venda, incluindo a embalagem, rotulagem e folheto informativo. Os diluentes podem ser embalados juntamente com o recipiente da vacina ou separadamente.
O processo deve conter informação sobre os diluentes necessários para a preparação final da vacina. Um medicamento veterinário imunológico é considerado um só produto mesmo quando seja necessário mais de um diluente a fim de obter preparações diferentes do produto final, que podem destinar-se a vias ou modos de administração diferentes.
Deve indicar-se o nome e a morada do requerente, bem como do fabricante e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico e controlo [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)] e, se aplicável, o nome e a morada do importador.
O requerente deve indicar o número e os títulos dos volumes de documentação de apoio ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas.
Deve anexar-se às informações administrativas uma cópia do documento comprovativo de que o fabricante está autorizado a fabricar os medicamentos veterinários imunológicos, tal como disposto no artigo 36.º do presente diploma. Deve ser igualmente especificada a lista dos organismos manipulados no local de produção.
O requerente deve apresentar uma lista dos países em que foi concedida a autorização, bem como uma lista dos países em que foi apresentado, ou recusado, um pedido.
B - Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo
O requerente deve propor um resumo das características do medicamento veterinário em conformidade com o anexo i do presente decreto-lei, do qual faz parte integrante, e uma proposta de texto de rotulagem para o acondicionamento primário, secundário e folheto informativo, sempre que este for exigido nos termos do anexo ii do presente decreto-lei, do qual faz parte integrante.
Além disso, o requerente deve fornecer uma ou mais amostras ou artes finais do medicamento veterinário em, pelo menos, uma língua oficial da União Europeia, as quais podem ser fornecidas a preto e branco e por via electrónica.
C - Relatórios de perito
1 - Em conformidade com o artigo 9.º do presente decreto-lei, devem ser fornecidos relatórios de perito.
2 - Estes resumos pormenorizados e críticos respeitantes aos resultados dos ensaios físico-químicos, biológicos ou microbiológicos (qualidade), dos ensaios de segurança e de resíduos (segurança), dos ensaios pré-clínicos e clínicos (eficácia) e dos ensaios relativos à avaliação do potencial risco da utilização do medicamento veterinário para o ambiente devem:
- Ser elaborados tendo em conta o estado actual dos conhecimentos científicos;
- Conter uma avaliação dos vários testes e ensaios que constituem o processo de autorização de introdução no mercado e abordar todos os aspectos pertinentes para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário imunológico;
- Expor circunstanciadamente os resultados dos testes e ensaios apresentados, bem como referências bibliográficas precisas;
- Resumir num apêndice, tanto quanto possível sob a forma de tabelas ou gráficos, todos os dados importantes;
- Conter referências precisas à informação incluída na documentação de base;
- Ser assinados e datados e conter em anexo informação sobre as habilitações, formação e experiência profissional do autor e conter uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.
PARTE 2
Informações químicas, farmacêuticas e biológicas/microbiológicas (qualidade)
Princípios e requisitos básicos
Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força das alíneas i) e j) do n.º 3 do artigo 5.º, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.
Os dados farmacêuticos (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) a apresentar relativamente à(s) substância(s) activa(s) e ao medicamento veterinário acabado devem incluir informação sobre o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, os procedimentos e requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como uma descrição da composição, do desenvolvimento e da apresentação do medicamento veterinário.
Todos os procedimentos de ensaio devem respeitar os critérios aplicáveis em matéria de análise e controlo da qualidade das matérias-primas e do produto acabado e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais susceptíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respectivo método de fabrico.
No que respeita aos procedimentos de ensaio constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.
Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.
A - Composição qualitativa e quantitativa dos componentes
1 - Composição qualitativa. - Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento veterinário imunológico, a designação ou descrição de:
- Substância(s) activa(s);
- Componentes dos adjuvantes;
- Componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os conservantes, estabilizantes, emulsionantes, corantes, correctivos do paladar, aromatizantes, marcadores, etc.;
- Componentes da forma farmacêutica administrada aos animais.
Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respectivo modo de fecho, caso aplicável, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário imunológico irá ser utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento.
Se os dispositivos não forem fornecidos com o medicamento veterinário imunológico, devem ser dadas informações pertinentes sobre os mesmos, sempre que necessário para efeitos de avaliação do medicamento.
2 - «Terminologia habitual». - Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes dos medicamentos veterinários imunológicos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições da alínea a) do n.º 3 do artigo 5.º:
- No que respeita aos componentes constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados membros, a denominação principal constante do título da respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão;
- No que respeita a outros componentes, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, a denominação científica exacta; os componentes que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exacta devem ser descritos através de uma menção da origem e do modo como foram preparados, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;
- No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pelo Decreto-Lei n.º 80/93, de 15 de Março, respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração.
3 - Composição quantitativa. - Por forma a especificar a «composição quantitativa» das substâncias activas de um medicamento veterinário imunológico, importa sempre que possível especificar o número de organismos, o teor específico de proteínas, a massa, o número de unidades internacionais (UI) ou de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de volume e, no que respeita ao adjuvante ou aos constituintes dos excipientes, a massa ou volume de cada um, tomando em devida consideração os elementos constantes da secção B.
Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de actividade biológica.
As unidades de actividade biológica relativamente às quais não haja dados publicados devem ser expressas para que exprimam inequivocamente a actividade dos ingredientes, por exemplo através da referência ao efeito imunológico em que assenta o método de determinação da dose.
4 - Desenvolvimento de medicamentos. - A escolha da composição, dos componentes e dos recipientes deve ser justificada e apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento farmacêutico. Deve ser indicada e justificada a validade e deve ser comprovada a eficácia dos conservantes utilizados.
B - Descrição do método de fabrico
Deve indicar-se o nome, o endereço e as responsabilidades de cada fabricante e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.
A descrição do processo de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força da alínea h) do n.º 3 do artigo 5.º do presente diploma, deve ser redigida por forma que constitua uma descrição adequada da natureza das operações efectuadas.
Para este efeito, a descrição deve incluir, no mínimo:
- A menção das diversas fases de fabrico (incluindo a produção do antigénio e os processos de purificação), por forma que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica; deve demonstrar-se a validação das etapas principais do processo de produção, bem como a validação do processo de produção na sua globalidade, com indicação dos resultados obtidos em três lotes consecutivos produzidos pelo método descrito;
- No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adoptadas para garantir a homogeneidade e uniformidade do produto acabado;
- A lista de todas as substâncias nas diversas fases em que são utilizadas, incluindo as que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico;
- Informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas;
- A indicação das fases de fabrico em que se procede à colheita de amostras para testes de controlo durante o fabrico.
C - Produção e controlo das matérias-primas
1 - Requisitos gerais. - Para efeitos da presente secção, entende-se por «matérias-primas» o conjunto de componentes utilizados na produção do medicamento veterinário imunológico. Os meios de cultura constituídos por vários componentes utilizados para a produção da substância activa são considerados uma só matéria-prima. No entanto, se a DGV considerar que tal informação é importante para determinar a qualidade do produto acabado e eventuais riscos que possam surgir, deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa dos meios de cultura. Se na preparação destes meios de cultura forem utilizadas matérias de origem animal, deve indicar-se a espécie animal e o tecido em causa.
O processo deve incluir as especificações e informações sobre os testes a efectuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de matérias-primas e os resultados obtidos num lote relativamente a todos os constituintes utilizados e deve ser apresentado em conformidade com as disposições que se seguem.
1 - Substâncias activas constantes das farmacopeias. - As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias activas que dela constem.
No que se refere às restantes substâncias, cada Estado membro pode requerer a observância da respectiva farmacopeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu próprio território.
Considera-se satisfeito o n.º 3 do artigo 5.º do presente decreto-lei caso os componentes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados membros. Em tal caso, a descrição dos métodos de análise pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.
No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pelo Decreto-Lei n.º 80/93, de 15 de Março, respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração.
Os testes de rotina a efectuar em cada lote de substância activa devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as substâncias activas observam os critérios de qualidade da mesma.
Caso a especificação ou outras disposições constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado membro não sejam suficientes para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao requerente da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário imunológico. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa da alegada insuficiência.
Caso a substância activa não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia nacional de um dos Estados membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia e, se necessário, a validação dos métodos de ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas traduções.
Se forem utilizadas substâncias activas de origem animal, estas devem estar em conformidade com as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia. Os testes e controlos efectuados devem ser adequados às substâncias activas em questão.
O requerente deve fornecer documentação que demonstre que as substâncias activas e o fabrico do medicamento veterinário cumprem o disposto na norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos.
2 - Substâncias activas que não constam de qualquer farmacopeia.
2.1 - Substâncias activas de origem biológica. - A descrição deve assumir a forma de monografia.
Sempre que possível, o fabrico de medicamentos veterinários imunológicos (vacinas) deve assentar num sistema de lote semente e em bancos de células estabelecidas.
No que respeita à produção de medicamentos veterinários imunológicos que consistam em soros, deve indicar-se a origem, estado de saúde e estado imunológico dos animais de que provêm; devem ser utilizados agregados bem definidos de material de origem.
A origem, incluindo região geográfica, e o historial das matérias-primas devem ser descritos e documentados. No que respeita às matérias-primas geneticamente modificadas, esta informação deve abranger determinados elementos, como a descrição das células ou estirpes de origem, a elaboração do vector de expressão (nome, origem, função do replicão, facilitador do promotor e outros elementos de regulação), o controlo da sequência de ADN ou ARN efectivamente inserida, as sequências oligonucleotídicas do vector plasmídeo presente nas células, o plasmídeo utilizado na co-transfecção, os genes acrescentados ou suprimidos, as propriedades biológicas da estrutura final e os genes expressos, o seu número de cópias e estabilidade genética.
Devem-se testar os materiais de semente, incluindo os bancos de células e o soro não tratado para a produção de anti-soros, de forma a determinar a sua identidade e a presença de agentes contaminantes.
Devem ser apresentadas informações sobre todas as substâncias de origem biológica utilizadas em qualquer fase do processo de fabrico. A informação deve incluir:
a) Detalhes sobre a origem dos materiais;
b) Detalhes sobre o processamento, purificação e inactivação utilizados, incluindo dados sobre a validação destes processos e dos controlos durante a produção;
c) Detalhes sobre os eventuais testes de contaminação efectuados em cada lote da substância.
Caso se detecte ou suspeite a presença de agentes contaminantes, o material em questão deve ser rejeitado ou apenas utilizado em circunstâncias excepcionais, caso o tratamento ulterior do produto assegure a sua eliminação e ou inactivação; dever-se-á comprovar a eliminação e ou inactivação dos referidos agentes contaminantes. Caso se utilizem bancos de células, dever-se-á demonstrar que as características celulares permanecem inalteradas até ao nível de passagem mais elevado utilizado na produção.
No que respeita às vacinas vivas atenuadas, deve comprovar-se a estabilidade das características de atenuação do material de semente.
Deve ser fornecida documentação que demonstre que os materiais para semente, os bancos de células, os lotes de soro e outras matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de EET cumprem o disposto na norma orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos.
Se requerido, serão fornecidas amostras das matérias-primas ou reagentes biológicos utilizados nos procedimentos de ensaio a fim de que as autoridades competentes possam diligenciar no sentido de que se efectuem testes de verificação.
2.2 - Matérias-primas de origem não biológica. - A descrição deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos:
- A denominação da matéria-prima, em conformidade com o n.º 2 da secção A e eventuais sinónimos comerciais ou científicos;
- A descrição da matéria-prima, em forma análoga à utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia;
- A função das matérias-primas;
- Métodos de identificação;
- Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento das matérias-primas, bem como, se necessário, o prazo de validade.
D - Testes de controlo no decurso do processo de fabrico
1 - Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização devem incluir informações relativas aos testes de controlo efectuados nos produtos intermédios de modo a verificar-se a consistência do processo de produção e do produto final.
2 - No que respeita às vacinas que envolvam inactivação ou destoxificação de toxinas, estes processos devem ser testados imediatamente após a sua execução, em cada ciclo de produção.
E - Testes de controlo do produto acabado
Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado devem incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado.
Relativamente a cada teste, as técnicas de análise do produto acabado devem ser descritas de modo suficientemente pormenorizado de forma a permitir uma avaliação da qualidade.
O processo deve incluir elementos relativos aos testes de controlo do produto acabado. Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites não referidos nas monografias da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um Estado membro, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia para a forma farmacêutica em questão. O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efectuados em amostras representativas de cada lote de produto acabado e indicar a frequência dos testes não efectuados em cada lote. Devem indicar-se também os limites para a aprovação.
Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.
1 - Características gerais do produto acabado. - Estes testes devem, caso aplicável, incluir, designadamente, a verificação das massas médias e dos desvios máximos, dos testes mecânicos, físicos, químicos e microbiológicos e características físicas, como a densidade, pH, índice de refracção. Em cada caso específico, o requerente deve indicar para cada uma destas características normas e limites de tolerância adequados.
2 - Identificação da(s) substância(s) activa(s). - Sempre que necessário, efectuar-se-á um teste específico de identificação.
3 - Titulação ou potência dos lotes. - Deve proceder-se a uma quantificação da substância activa em cada lote a fim de demonstrar que a respectiva potência ou titulação permitem garantir a sua segurança e eficácia.
4 - Identificação e doseamento de adjuvantes. - Caso existam procedimentos de ensaio, deve ser verificada no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes.
5 - Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s). - Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação.
Devem ser obrigatoriamente testados os limites superior e inferior dos agentes conservantes. Será obrigatório testar o limite superior de qualquer outro componente do(s) excipiente(s) susceptível de conduzir a reacções adversas.
6 - Ensaios de segurança. - Para além dos resultados apresentados em conformidade com a parte 3 do presente título («Ensaios de segurança»), devem ser apresentadas informações sobre os ensaios de segurança dos lotes. Estes ensaios devem constituir preferencialmente estudos de sobredosagem executados em, pelo menos, uma das espécies alvo mais sensíveis e utilizando pelo menos a via de administração recomendada que represente o maior risco. A realização de testes de rotina para verificação da segurança dos lotes pode não ser exigida no interesse do bem-estar animal desde que tenha sido fabricado um número suficiente de lotes de produção consecutivos cuja conformidade com os testes tenha sido confirmada.
7 - Testes de esterilidade e pureza. - Devem ser efectuados testes adequados para demonstrar a ausência de contaminação por agentes estranhos ou outras substâncias, consoante a natureza do medicamento veterinário imunológico, o método e as condições de fabrico.
Se forem efectuados por rotina menos testes do que os previstos na monografia pertinente da Farmacopeia Europeia, os testes realizados são fundamentais para comprovar a conformidade com a monografia. Deve ser fornecida prova de que o medicamento veterinário imunológico cumpriria os requisitos se fosse submetido a todos os testes previstos na monografia.
8 - Humidade residual. - Deve ser testada a humidade residual em cada lote de produto liofilizado.
9 - Inactivação. - No que respeita às vacinas inactivadas, deve efectuar-se um teste de verificação da inactivação no produto presente no recipiente final, salvo quando este teste tenha sido realizado numa fase tardia do processo de fabrico.
F - Uniformidade dos lotes
De forma a garantir a uniformidade e a reprodutibilidade da eficácia dos vários lotes em termos de qualidade e para demonstrar a conformidade com as especificações, deve ser fornecido um protocolo completo de três lotes consecutivos, com os resultados de todos os testes realizados durante a produção e no produto acabado.
G - Ensaios de estabilidade
Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, tendo em conta o n.º 3 do artigo 5.º do presente decreto-lei, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.
Devem ser descritos os ensaios com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade. Estes ensaios devem ser sempre em tempo real; devem efectuar-se num número suficiente de lotes produzido em conformidade com o processo de produção descrito e em produto(s) armazenado(s) no(s) recipiente(s) final(ais); os estudos incluem testes biológicos e físico-químicos.
As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de armazenagem recomendadas.
No que respeita aos MVI administrados nos alimentos para animais, deve igualmente especificar-se o prazo de validade daquele para as várias fases de mistura caso esta se efectue em conformidade com as instruções recomendadas.
Caso um MVI deva ser reconstituído antes da administração ou administrado na água de bebida, deve especificar-se o prazo de validade proposto para o MVI reconstituído tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto para o MVI reconstituído.
Os dados de estabilidade obtidos com associações de MVI podem ser utilizados como dados preliminares para outros MVI que contenham um ou mais componentes idênticos.
O prazo de validade após a abertura, proposto, deve ser fundamentado.
Deve comprovar-se a eficácia de quaisquer sistemas de conservação.
Pode ser suficiente fornecer informação sobre a eficácia de conservantes utilizados noutros medicamentos veterinários imunológicos semelhantes do mesmo fabricante.
H - Outras informações
Podem ser incluídas no processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário imunológico não abrangidas nas secções anteriores.
PARTE 3
Ensaios de segurança
Os elementos e documentos anexos ao pedido de autorização de introdução no mercado, tendo em conta o disposto na alínea f) e na subalínea ii) da alínea j) do n.º 3 do artigo 5.º do Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos seguintes.
A - Introdução e requisitos gerais
Os ensaios de segurança devem pôr em evidência os riscos potenciais do medicamento veterinário imunológico susceptíveis de ocorrer nas condições propostas de utilização nos animais; os riscos devem ser confrontados com as vantagens potenciais do medicamento.
Caso os medicamentos veterinários imunológicos envolvam organismos vivos, especialmente os susceptíveis de serem transmitidos por animais vacinados, deve avaliar-se o risco potencial para animais não vacinados potencialmente expostos, quer da mesma quer de outras espécies.
Os estudos de segurança devem ser efectuados nas espécies alvo. A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de MVI recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de segurança deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido.
Caso os medicamentos veterinários imunológicos contenham um organismo vivo, a dose a utilizar nos ensaios laboratoriais descritos nos n.os 1 e 2 da secção B deve corresponder à quantidade do produto com a titulação máxima.
Se necessário, a concentração do antigénio pode ser ajustada a fim de atingir a dose requerida. No caso de vacinas inactivadas, a dose a utilizar deve corresponder à quantidade recomendada para utilização que contenha o teor máximo do antigénio, salvo justificação em contrário.
A documentação relativa à segurança servirá de base à avaliação dos riscos potenciais decorrentes da exposição do homem ao medicamento veterinário, por exemplo aquando da sua administração aos animais.
B - Ensaios laboratoriais
1 - Segurança da administração de uma dose. - O medicamento veterinário imunológico deve ser administrado na dose e através de todas as vias de administração recomendadas a animais de todas as espécies e categorias a que se destina, incluindo animais com a idade mínima para a administração. Os animais devem ser observados e examinados no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Se adequado, estes estudos devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injecção. Devem registar dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.
Os animais devem ser observados e analisados até que não sejam previsíveis reacções; em qualquer caso, o período de observação e exame nunca será inferior a 14 dias após a administração.
Este estudo pode fazer parte do estudo por dose repetida previsto no n.º 3 ou ser omitido caso os resultados do estudo de sobredosagem previsto no n.º 2 não revelem quaisquer sinais de reacções sistémicas ou locais.
2 - Segurança da administração única de uma sobredosagem. - O estudo de sobredosagem é obrigatório apenas para os medicamentos veterinários imunológicos vivos.
Deve ser administrada uma sobredosagem do medicamento veterinário imunológico aos animais das categorias mais sensíveis das espécies alvo através de cada uma das vias de administração recomendadas, a menos que se justifique seleccionar a mais sensível de várias vias idênticas. No caso de medicamentos veterinários imunológicos injectáveis, as doses e via(s) de administração devem ser escolhidas de modo a ter em conta o volume máximo que pode ser administrado num único local de injecção. Os animais devem ser observados e examinados durante, no mínimo, 14 dias após a administração no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Devem ser registados os dados relativos a outros critérios, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.
Se adequado, estes estudos devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injecção caso não tenham sido efectuados ao abrigo do n.º 1.
3 - Segurança da administração repetida de uma dose. - No caso de medicamentos veterinários imunológicos que devam ser administrados mais de uma vez, no âmbito do esquema de vacinação, é necessário efectuar um estudo da administração repetida de uma dose para revelar quaisquer reacções adversas induzidas pela referida administração. Estes ensaios devem efectuar-se nas categorias mais sensíveis das espécies alvo (determinadas raças ou idades, por exemplo), através de cada via de administração recomendada.
Os animais devem ser observados e examinados durante, no mínimo, 14 dias após a última administração no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento zootécnico.
4 - Exame da função reprodutora. - Deve ponderar-se o exame da função reprodutora caso existam dados sugestivos de que as matérias-primas utilizadas na produção do medicamento imunológico possam constituir um factor de risco potencial. A função reprodutora dos machos e das fêmeas grávidas e não grávidas será investigada com a dose recomendada e pela via de administração mais sensível. Além disso, devem ser investigados os efeitos nocivos na descendência, bem como os efeitos teratogénicos e abortivos.
Estes estudos podem fazer parte integrante dos estudos de segurança descritos nos n.os 1, 2 e 3 ou dos estudos de campo previstos na secção C.
5 - Exame de funções imunológicas. - Caso o medicamento veterinário imunológico possa afectar a resposta imunológica do animal vacinado ou da sua descendência, devem efectuar-se testes adequados das funções imunológicas.
6 - Requisitos especiais aplicáveis às vacinas vivas.
6.1 - Disseminação da estirpe utilizada na vacina.- Deve investigar-se a transmissão da estirpe utilizada na vacina dos animais alvo vacinados para os não vacinados recorrendo à via de administração recomendada mais susceptível de a ela conduzir. Além disso, pode ser necessário investigar a transmissão para espécies não visadas potencialmente muito sensíveis à estirpe utilizada na vacina viva.
6.2 - Disseminação no animal vacinado. - Deve verificar-se a presença do organismo nas fezes, urinas, leite, ovos e secreções orais, nasais ou outras, conforme adequado. Além disso, podem ser necessários estudos sobre a disseminação da estirpe utilizada na vacina no corpo do animal, com especial destaque para os locais de eleição da replicação do organismo. No caso de vacinas vivas contra zoonoses, na acepção do Decreto-Lei n.º 193/2004, de 17 de Agosto, destinadas a animais utilizados na alimentação humana, estes estudos devem ter em conta, em especial, a persistência do organismo no local de injecção.
6.3 - Reversão da virulência nas vacinas atenuadas. - A reversão da virulência deve ser investigada na semente primária. Se esta não estiver disponível em quantidade suficiente, deve examinar-se a semente do nível de passagem menos atenuado utilizado para a produção. A utilização de outra opção de passagem deve ser fundamentada. A primeira vacinação deve ser efectuada pela via de administração que mais provavelmente conduza à reversão da virulência. Devem efectuar-se passagens em série através de cinco grupos de animais das espécies alvo, excepto se se justificar um maior número de passagens ou se o organismo desaparecer mais cedo dos animais testados. Se o organismo não se replicar de modo adequado, devem efectuar-se nas espécies alvo tantas passagens quanto possível.
6.4 - Propriedades biológicas da estirpe utilizada na vacina. - Podem ser necessários mais testes de forma a determinar tão precisamente quanto possível as propriedades biológicas intrínsecas da estirpe utilizada na vacina (por exemplo, neurotropismo).
6.5 - Recombinação ou rearranjo genómico das estirpes. - Deve ser analisada a probabilidade de recombinação ou rearranjo genómico com as estirpes de campo ou outras.
7 - Segurança do utilizador. - Esta secção deve incluir uma análise dos efeitos apontados nas secções precedentes, estabelecendo uma correlação entre esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao medicamento veterinário imunológico, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.
8 - Estudos de resíduos. - No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos, geralmente, não é necessário proceder a estudos de resíduos.
Todavia, caso o fabrico dos medicamentos veterinários imunológicos envolva a utilização de adjuvantes e ou conservantes, deve atender-se à possível persistência de resíduos nos géneros alimentícios. Se necessário, devem investigar-se os efeitos dos referidos resíduos.
Deve ser apresentada uma proposta de intervalo de segurança, cuja adequação deve ser exposta com base nos estudos de resíduos eventualmente efectuados.
9 - Interacções. - Se o resumo das características do medicamento incluir uma declaração de compatibilidade com outros medicamentos veterinários imunológicos, deve investigar-se a segurança da associação. Devem descrever-se quaisquer outras interacções conhecidas com medicamentos veterinários.
C - Estudos de campo
Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos laboratoriais devem ser complementados por dados provenientes de estudos de campo, utilizando lotes em conformidade com o processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas no mesmo estudo de campo.
D - Avaliação do risco ambiental
A avaliação do risco ambiental destina-se a identificar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento e a determinar quaisquer medidas preventivas eventualmente necessárias para a redução dos referidos riscos.
Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases. A primeira fase de avaliação é sempre efectuada aos detalhes desta avaliação, devem ser apresentadas em conformidade com as normas estabelecidas. Devem indicar, nomeadamente, a exposição potencial do ambiente ao medicamento e o nível de risco associado a essa exposição, tendo em conta, em especial, os seguintes aspectos:
- Espécies a que se destina e ao tipo de utilização proposto;
- Método de administração, nomeadamente o provável grau de penetração directa do medicamento no sistema ambiental;
- Possível excreção do medicamento e suas substâncias activas e metabolitos relevantes para o ambiente por animais tratados e à persistência de tais excreções;
- À eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou dos seus resíduos.
No caso de estirpes de vacinas vivas que possam ser zoonóticas, deve avaliar-se o risco para o ser humano.
Caso as conclusões da primeira fase sugiram a possível exposição do ambiente ao medicamento, o requerente deve passar à segunda fase e avaliar os riscos potenciais do medicamento veterinário para o ambiente. Se necessário, devem efectuar-se investigações adicionais sobre o impacte do medicamento (solo, água, ar, sistemas aquáticos e organismos não visados).
E - Avaliação necessária no caso dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados
Quando se trata de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados, o pedido deve ainda ser acompanhado dos documentos previstos no Decreto-Lei n.º 72/2003, de 10 de Abril.
PARTE 4
Ensaios de eficácia
Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, por força da alínea j) do n.º 3 do artigo 5.º, devem ser apresentados em conformidade com o disposto na presente parte.
CAPÍTULO I
1 - Princípios gerais. - O objectivo dos ensaios descritos na presente parte é demonstrar ou confirmar a eficácia do medicamento veterinário imunológico. Todas as afirmações do requerente respeitantes às propriedades, efeitos e utilização do medicamento devem ser integralmente fundamentadas através dos resultados de ensaios específicos incluídos no pedido de autorização de introdução no mercado.
2 - Execução dos ensaios. - Todos os ensaios de eficácia devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado, estabelecido por escrito antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio deve ser objecto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio e durante todo o período de duração do ensaio.
Devem requerer-se procedimentos escritos sistemáticos e preestabelecidos nos domínios da organização, execução, recolha de dados, documentação e verificação dos ensaios de eficácia.
Salvo justificação em contrário, os ensaios de campo devem ser realizados em conformidade com princípios de boa prática clínica estabelecidos.
Antes do início de um ensaio de campo, é necessário obter e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Em especial, este deve ser informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente dos animais tratados ou à obtenção de géneros alimentícios a partir desses animais. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais.
A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos anexos i e ii do presente decreto-lei, que dele fazem parte integrante, aplica-se por analogia à rotulagem de formulações destinadas a ensaios veterinários de campo. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção «Destinado apenas a ensaios de campo», bem visível e indelével.
CAPÍTULO II
A - Requisitos de carácter geral
1 - A escolha dos antigénios ou das estirpes utilizadas na vacina deve ser fundamentada com base em dados epidemiológicos.
2 - Os ensaios de eficácia efectuados em laboratório devem ser ensaios controlados que envolvam animais de controlo não tratados, a menos que tal não se justifique por motivos de bem-estar animal e seja possível demonstrar a eficácia por outros meios.
Em geral, estes ensaios laboratoriais devem ser confirmados por ensaios de campo que envolvam animais de controlo não tratados.
Todos os ensaios devem ser descritos de modo suficientemente pormenorizado para que sejam reprodutíveis em ensaios controlados efectuados a pedido das autoridades competentes. O investigador deve demonstrar a validade de todas as técnicas utilizadas.
Devem ser especificados todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.
3 - Deve demonstrar-se a eficácia de um medicamento veterinário imunológico em cada categoria de cada espécie alvo no que respeita a cada via de administração recomendada e com o calendário de administração proposto. Deve avaliar-se adequadamente a influência de anticorpos adquiridos passivamente ou através da mãe na eficácia da vacina. Salvo justificação em contrário, deve determinar-se o início e a duração da protecção e esta informação deve ser apoiada por dados gerados em ensaios.
4 - Deve demonstrar-se a eficácia de todos os componentes de medicamentos veterinários imunológicos multivalentes ou combinados. Caso se recomende a administração combinada ou simultânea do medicamento com outro medicamento veterinário, deve demonstrar-se a compatibilidade entre ambos.
5 - Sempre que um MVI se integre num esquema de vacinação recomendado pelo requerente, deve comprovar-se o efeito da primo-vacinação ou da vacinação de reforço ou do contributo do medicamento veterinário imunológico para a eficácia do esquema global.
6 - A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de produto recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de eficácia deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido.
7 - Se o resumo das características do medicamento incluir uma declaração de compatibilidade com outros medicamentos imunológicos, deve investigar-se a eficácia da associação. Devem descrever-se quaisquer outras interacções conhecidas com outros medicamentos veterinários. A utilização concomitante ou simultânea pode ser autorizada se for apoiada por estudos adequados.
8 - No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos utilizados para fins de diagnóstico, o requerente deve especificar o modo como devem ser interpretadas as reacções ao MVI.
9 - No que respeita às vacinas que permitem distinguir os animais vacinados dos animais infectados (vacinas marcadoras), para as quais a alegação de eficácia se baseia em testes de diagnóstico in vitro, devem ser fornecidos dados suficientes sobre os testes de diagnóstico para permitir uma avaliação adequada das alegações respeitantes às propriedades de marcação.
B - Ensaios laboratoriais
1 - Em princípio, a demonstração da eficácia deve envolver um teste de provocação em condições laboratoriais bem controladas através da administração do medicamento veterinário imunológico ao animal que se destina nas condições de utilização recomendadas. As condições em que o teste de provocação decorrerá devem ser tanto quanto possível idênticas às condições naturais de infecção. Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre a estirpe utilizada neste teste, especificando a sua relevância.
No caso das vacinas vivas, devem utilizar-se lotes com a titulação ou potência mínima, salvo justificação em contrário.
Para os outros medicamentos devem utilizar-se lotes com o teor activo mínimo, salvo justificação em contrário.
2 - Se possível, deve especificar-se e documentar o mecanismo imunológico (celular/humoral, classes locais/gerais de imunoglobulinas) desencadeado pela administração do medicamento imunológico veterinário aos animais a que se destina através da via de administração recomendada.
C - Ensaios de campo
1 - Salvo justificação em contrário, os resultados dos ensaios laboratoriais devem ser complementados por dados provenientes de ensaios de campo, utilizando lotes representativos do processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas no mesmo estudo de campo.
2 - Caso os ensaios laboratoriais não comprovem eficácia, podem ser eventualmente aceitáveis apenas resultados de campo.
PARTE 5
Elementos e documentos
A - Introdução
O processo respeitante aos estudos de segurança e eficácia deve conter uma introdução que defina o assunto e especifique os testes efectuados nos termos do disposto nas partes 3 e 4, bem como um resumo e referências bibliográficas pormenorizadas. O resumo deve incluir uma análise objectiva de todos os resultados obtidos e conduzir a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento veterinário imunológico em questão. Deve ser indicada e justificada a omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados.
B - Estudos laboratoriais
Para cada estudo, devem apresentar-se os elementos que se seguem:
1) Resumo;
2) Denominação da entidade que efectuou os estudos;
3) Protocolo experimental pormenorizado, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações como a espécie ou raça dos animais, categorias de animais, origem dos mesmos, sua identificação e número, condições em que foram instalados e alimentados (referindo designadamente a ausência de quaisquer microrganismos patogénicos e ou anticorpos específicos e a natureza e quantidade dos aditivos eventualmente presentes na sua alimentação), a dose, via, horários e datas de administração, bem como a descrição e justificação dos métodos estatísticos utilizados;
4) No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento;
5) No que respeita aos animais tratados, se for o caso, indicação sobre se receberam o MVI ensaiado ou outro MVI autorizado na Comunidade;
6) Todas as observações e resultados gerais e individuais obtidos (bem como médias e desvios padrão), favoráveis ou desfavoráveis. Os dados devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor. Os dados brutos devem ser apresentados em tabelas. A título explicativo ou ilustrativo, os resultados podem ser acompanhados de reproduções de registos, fotomicrografias, etc.;
7) Natureza, frequência e duração das reacções adversas observadas;
8) Número de animais retirados prematuramente dos estudos e respectivos motivos;
9) Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de ensaios, e a variância dos dados;
10) Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;
11) Todas as informações relativas aos medicamentos veterinários (para além do medicamento estudado) cuja administração foi necessária no decurso do estudo;
12) Uma análise objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento.
C - Estudos de campo
As informações sobre os estudos de campo devem ser suficientemente pormenorizadas para que permitam uma apreciação objectiva. Devem incluir o seguinte:
1) Resumo;
2) Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável;
3) Local e data de administração, código de identificação associado ao nome e morada do proprietário do(s) animal(ais);
4) Especificação do protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados e informações como a via e o esquema de administração, a dose, as categorias de animais, a duração da observação, a resposta serológica e outras investigações efectuadas nos animais após a administração;
5) No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento;
6) Identificação dos animais tratados e de controlo (colectiva ou individual, conforme adequado), designadamente: espécie, raças ou variedades, idade, peso, sexo e estado fisiológico;
7) Breve descrição do método de criação e alimentação, com indicação da natureza e quantidade de quaisquer aditivos presentes na alimentação animal;
8) Todos os elementos relativos às observações, rendimentos e resultados (incluindo médias e desvios padrão); caso se tenha procedido a testes e medições individuais, devem apresentar-se os dados individuais;
9) Todas as observações e resultados dos estudos, favoráveis ou desfavoráveis, com indicação de todas as observações e resultados dos testes objectivos de actividade necessários para a avaliação do medicamento; devem especificar-se as técnicas utilizadas e a importância de eventuais variações nos resultados deve ser explicada;
10) Efeitos no rendimento dos animais;
11) Número de animais retirados prematuramente dos estudos e respectivos motivos;
12) Natureza, frequência e duração das reacções adversas observadas;
13) Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;
14) Informações completas sobre os medicamentos (excepto o objecto de estudo) administrados prévia ou concomitantemente com o medicamento testado ou durante o período de observação; indicações sobre quaisquer interacções observadas;
15) Uma análise objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento.
PARTE 6
Referências bibliográficas
As referências bibliográficas citadas no resumo referido na parte 1 devem ser enumeradas circunstanciadamente, anexando-se cópias das mesmas.
TÍTULO III
Requisitos aplicáveis a pedidos de autorização de introdução no mercado específicos
1 - Medicamentos veterinários genéricos. - Os pedidos apresentados com base no artigo 8.º (medicamentos veterinários genéricos) devem conter os dados referidos nas partes 1 e 2 do título i do presente anexo, bem como uma avaliação do risco ambiental e dados que demonstrem que o medicamento tem a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas e a mesma forma farmacêutica que o medicamento de referência, além de dados comprovativos da bioequivalência com este último. Se o medicamento veterinário de referência for um medicamento biológico, devem ser cumpridas as exigências de documentação estabelecidas no n.º 2 deste título para medicamentos veterinários biológicos similares.
Os resumos pormenorizados e críticos relativos à segurança e eficácia dos medicamentos veterinários genéricos devem focar, em especial, os seguintes elementos:
- Os motivos por que se evoca uma semelhança essencial;
- Um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s) activa(s), bem como no produto acabado (e, quando aplicável, os produtos de degradação que surgem durante o armazenamento) tal como vai ser utilizado no medicamento a introduzir no mercado, juntamente com uma avaliação dessas impurezas;
- Uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou uma justificação para os estudos não terem sido realizados, com referência às normas em vigor;
- Se aplicável, o requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demonstrar a equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos diferentes sais, ésteres ou derivados de uma substância activa autorizada. Esses dados devem incluir provas de que não existe qualquer alteração na farmacocinética deste grupo, na farmacodinâmica e ou na toxicidade que possa afectar o perfil de segurança/eficácia.
Todas as características evocadas no resumo das características do medicamento veterinário que não sejam conhecidas ou não se possam deduzir a partir das propriedades do medicamento e ou do seu grupo terapêutico devem ser analisadas nos resumos não clínicos e clínicos e fundamentadas por literatura publicada e ou estudos suplementares.
No que respeita aos medicamentos veterinários genéricos destinados a administração por via intramuscular, subcutânea ou transdérmica, têm de ser fornecidos os seguintes dados suplementares:
- Demonstração da equivalência, ou não, da depleção de resíduos a partir do local de administração, a qual pode ser fundamentada por estudos adequados de depleção de resíduos;
- Demonstração da tolerância dos animais alvo no local de administração, a qual pode ser eventualmente fundamentada por estudos adequados de tolerância nos animais alvo.
2 - Medicamentos veterinários biológicos similares. - Em conformidade com o n.º 9 do artigo 8.º, caso um medicamento veterinário biológico que seja similar a um medicamento biológico de referência não satisfaça as condições da definição de medicamento genérico, a informação a fornecer não se pode limitar à prevista nas partes 1 e 2 (dados farmacêuticos, químicos e biológicos), completada por dados de bioequivalência e biodisponibilidade. Em tais casos, é necessário fornecer dados adicionais relativos, em especial, à segurança e à eficácia do medicamento:
- O tipo e a quantidade de dados adicionais (ou seja, estudos toxicológicos e outros estudos de segurança, bem como estudos clínicos apropriados) serão determinados caso a caso, de acordo com normas científicas relevantes;
- Devido à diversidade dos medicamentos veterinários biológicos, a DGV determina os estudos necessários, previstos nas partes 3 e 4, atendendo às características específicas de cada medicamento veterinário biológico.
Os princípios gerais a aplicar são abordados em normas orientadoras a adoptar pela Agência, tendo em conta as características do medicamento veterinário biológico em questão. Caso o medicamento veterinário biológico de referência tenha mais de uma indicação, a eficácia e a segurança do medicamento veterinário biológico que se evoca como similar têm de ser justificadas ou, se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indicações requeridas.
3 - Uso veterinário bem estabelecido. - Para medicamentos veterinários cuja(s) substância(s) activa(s) tenha(m) tido um «uso veterinário bem estabelecido», como referido na alínea c) do n.º 1 do artigo 8.º, com eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, aplicam-se as seguintes regras específicas.
O requerente apresenta as partes 1 e 2 de acordo com o título i do presente anexo.
No que respeita às partes 3 e 4, uma bibliografia científica detalhada abordará todos os aspectos de segurança e eficácia.
Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso veterinário bem estabelecido:
3.1 - A fim de demonstrar o uso veterinário bem estabelecido dos componentes dos medicamentos veterinários, há que atender aos seguintes factores:
a) Período de tempo durante o qual a substância activa foi utilizada;
b) Aspectos quantitativos da utilização da substância activa;
c) Grau de interesse científico na utilização da substância activa (reflectido na literatura científica publicada);
d) Coerência das avaliações científicas.
Podem ser necessários períodos de tempo diferentes para demonstrar o uso bem estabelecido de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para demonstrar o uso veterinário bem estabelecido de um componente de um medicamento veterinário não pode ser inferior a 10 anos após a primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento veterinário na Comunidade.
3.2 - A documentação apresentada pelo requerente deve abranger todos os aspectos da avaliação da eficácia e ou da segurança do medicamento para a indicação proposta nas espécies alvo, utilizando a via de administração e o regime de dose propostos. Deve incluir ou fazer referência a uma revisão da literatura relevante, que tenha em consideração estudos anteriores e posteriores à introdução no mercado e literatura científica publicada referente à experiência em termos de estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos comparativos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser comunicada.
No que respeita às disposições relativas ao «uso veterinário bem estabelecido», é particularmente necessário esclarecer que a referência bibliográfica a outras fontes de dados (estudos posteriores à introdução no mercado, estudos epidemiológicos, etc.), e não apenas os dados relacionados com estudos e ensaios, pode constituir uma prova válida de segurança e eficácia de um medicamento se o requerente explicar e fundamentar a utilização de tais fontes de informação de forma satisfatória.
3.3 - Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação omissa e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode demonstrar um nível de segurança e ou eficácia aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.
3.4 - Os resumos pormenorizados e críticos respeitantes à segurança e eficácia devem explicar a importância de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento diferente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado. Há que decidir se o medicamento estudado pode ser considerado similar ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes.
3.5 - A experiência pós-comercialização com outros medicamentos que contenham os mesmos constituintes é particularmente importante e os requerentes devem dar uma ênfase especial a esta questão.
4 - Medicamentos veterinários que contenham associações de substâncias. - No caso de pedidos fundamentados no n.º 6 do artigo 8.º, os processos respeitantes a medicamentos veterinários que contenham uma associação de substâncias devem incluir as partes 1, 2, 3 e 4. Não será necessário fornecer estudos da segurança e eficácia de cada substância activa. Será, no entanto, possível incluir informação sobre as substâncias individuais nos pedidos relativos a uma associação fixa.
A apresentação de dados sobre cada substância activa, acompanhados dos necessários estudos da segurança do utilizador, estudos de depleção de resíduos e estudos clínicos relativos à associação fixa, pode ser considerada justificação adequada para a omissão de dados respeitantes à mesma por razões de bem-estar animal e para evitar ensaios desnecessários, a menos que se suspeite de uma interacção que origine toxicidade acrescida. Se aplicável, devem ser fornecidas informações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos agentes adventícios.
5 - Pedidos com base em consentimento - Os pedidos apresentados com base no n.º 4 do artigo 8.º devem conter os dados descritos na parte 1 do título i do presente anexo desde que o titular da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário original tenha dado consentimento ao requerente para se referir ao conteúdo das partes 2, 3 e 4 do processo desse medicamento.
Neste caso, não é necessário apresentar resumos pormenorizados e críticos relativos à qualidade, segurança e eficácia.
6 - Documentação para pedidos em circunstâncias excepcionais. - Conforme disposto na alínea d) do n.º 1 e no n.º 2 do artigo 14.º do presente diploma, pode ser concedida uma autorização de introdução no mercado, sujeita à obrigação de o requerente instaurar procedimentos específicos, designadamente relativos à segurança e eficácia do medicamento veterinário, quando o requerente puder demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança em condições normais de utilização.
A identificação das exigências essenciais aplicáveis a todos os pedidos mencionados na presente secção deve estar subordinada a normas a adoptar pela Agência.
7 - Pedidos mistos de autorização de introdução no mercado. - Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os pedidos em que as partes 3 e ou 4 consistem em estudos de segurança e eficácia realizados pelo requerente e em referências bibliográficas. Todas as outras partes estão em conformidade com a estrutura descrita na parte i do título i do presente anexo. A DGV aceitará, caso a caso, o formato proposto pelo requerente.
TÍTULO IV
Requisitos para pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos veterinários específicos
PARTE 1
A presente parte estabelece os requisitos específicos para determinados medicamentos veterinários relacionados com a natureza das substâncias activas neles contidas.
1 - Medicamentos veterinários imunológicos
A - Dossier principal do antigénio da vacina
No que respeita a medicamentos veterinários imunológicos específicos e em derrogação ao disposto no título ii, parte 2, secção C, relativamente às substâncias activas, é introduzido o conceito de sistema de arquivo mestre de antigénio da vacina (VAMF - vaccin antigen master file).
Para efeitos do presente anexo, o VAMF é um documento autónomo que faz parte do processo de pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as informações relevantes em matéria de qualidade relativas a cada uma das substâncias activas que fazem parte deste medicamento veterinário.
Esse documento pode ser comum a uma ou mais vacinas monovalentes e ou combinadas apresentadas pelo mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no mercado. A Agência adoptará normas científicas para a apresentação e avaliação de um dossier principal do antigénio da vacina.
O procedimento de apresentação e avaliação destes dossiers deve atender às normas publicadas pela Comissão nas Regras Que Regem os Produtos Farmacêuticos na União Europeia, vol. 6B, «Informações aos requerentes».
B - Dossier multiestirpes
No que respeita a determinados medicamentos veterinários imunológicos (febre aftosa, gripe aviária e febre catarral) e em derrogação ao disposto no título ii, parte 2, secção C, relativamente às substâncias activas, é introduzido o conceito de dossier multiestirpes.
O dossier multiestirpes é um dossier único que contém os dados relevantes para uma avaliação científica única e exaustiva das diferentes opções de estirpes/combinações de estirpes, que permitam a autorização de vacinas contra vírus com variabilidade antigénica.
A Agência adoptará normas científicas para a apresentação e avaliação dos dossiers multiestirpes. O procedimento de apresentação e avaliação de um dossier multiestirpes deve atender às normas publicadas pela Comissão nas Regras Que Regem os Produtos Farmacêuticos na União Europeia, vol. 6B, «Informações aos requerentes».
2 - Medicamentos veterinários homeopáticos
Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação do título i, partes 2 e 3, aos medicamentos veterinários homeopáticos, conforme definidos na alínea bg) do artigo 3.º do presente diploma.
PARTE 2
As disposições da parte 2 aplicam-se aos documentos apresentados, em conformidade com o n.º 2 do artigo 85.º, para o registo simplificado de medicamentos homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 85.º, bem como aos documentos para a autorização de outros medicamentos homeopáticos, de acordo com os artigos 5.º a 8.º do presente decreto-lei, com as seguintes alterações:
a) Terminologia - a denominação em latim da matéria-prima homeopática descrita no processo de pedido de autorização de introdução no mercado deve estar em conformidade com a denominação em latim constante da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não conste, de uma farmacopeia oficial de um Estado membro. Quando pertinente, deve indicar-se a denominação ou denominações tradicionais usadas em cada Estado membro;
b) Controlo das matérias-primas - os elementos e documentos relativos às matérias-primas que acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados, incluindo matérias-primas e produtos intermédios até à diluição final a incorporar no medicamento veterinário homeopático acabado, devem ser suplementados por dados adicionais sobre a matéria-prima homeopática.
Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todos as matérias-primas, bem como às fases intermédias do processo de fabrico até à diluição final a incorporar no medicamento homeopático acabado. Se estiver presente um componente tóxico, este deve ser controlado, se possível, na diluição final. Porém, se tal não for possível devido ao elevado grau de diluição, o componente tóxico deve ser controlado numa fase anterior. Cada fase do processo de fabrico, desde as matérias-primas até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, deve ser descrita integralmente.
Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabelecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou, quando dela não constem, numa farmacopeia oficial de um Estado membro;
c) Testes de controlo do produto acabado - os requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos veterinários homeopáticos acabados, devendo qualquer excepção ser devidamente justificada pelo requerente.
Deve proceder-se à identificação e ao doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se puder justificar o facto de não ser possível identificar e ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade deve ser demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e de diluição;
d) Ensaios de estabilidade - a estabilidade do produto acabado deve ser demonstrada. Os dados de estabilidade das matérias-primas homeopáticas são geralmente passíveis de transferência para as diluições/potenciações obtidas a partir delas. Se não for possível identificar ou dosear a substância activa devido ao grau de diluição, podem considerar-se os dados de estabilidade da forma farmacêutica.
PARTE 3
Sem prejuízo do disposto no Regulamento (CEE) n.º 2377/90 relativamente às substâncias incluídas nas matérias-primas homeopáticas destinadas a administração a espécies animais utilizadas na alimentação humana, as disposições da parte 3 aplicam-se ao registo simplificado de medicamentos veterinários homeopáticos referidos no n.º 1 do artigo 85.º do presente decreto-lei, com a seguinte especificação.
Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode demonstrar um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.
ANEXO II
Republicação do Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho
CAPÍTULO I
Disposições gerais